MIELOMA MULTIPLE (MM), A CADENAS LIGERAS ASOCIADO A PLASMOCITOMAS OSEOS (POs) . Evolución de POs a MM.

(Publicado en Rev Soc Peruana Med Interna. 2011; 24 (4): 212-217. Carece de PDF).

Lambda chain light Multiple Myeloma (MM), associated to bone plasmocytomas (BPs). Evolution from BPs to MM.

1Mechán Méndez Víctor, 2 Chipana Sotomayor Marco, 3Aguilar Herrera Segundo 4Alfaro Lozano Alejandro, 5 Mechan Escalante Daysy.

Servicio de Hematología, Hospital Nacional Dos de Mayo, Lima-Perú. Profesor Principal de Medicina de la UNMSM.

2Servicio de Neurocirugía, HNDM, Lima-Perú.

3Servicio de Medicina. Sala Santa Ana. HNDM, Lima-Perú.

4Dpto. De Anatomía Patológica. HNDM, Lima-Perú.

5 Interna de Medicina Humana. Universidad Privada Antenor Orrego,Trujillo-Perú.

Summary. 55 year old woman with back pain and difficulty walking for 1 1/2 year. In the last 4 months she added hiporexia, lumbar pain and immobility of lower limbs. Admitted to a General Hospital (2009), she received treatment for tuberculosis: 2HRZE/4H2R2 (INH, RFP, PZN and ETH), having been detected M tuberculosis in a smear of urinary sediment. Before ineffectiveness of treatment she was taken to the General Hospital Dos de Mayo (HNDM), in 2010, where Magnetic Resonance (MR), showed partial collapse of L3 vertebral body, cranial tumor in right parietal area (lambda light chain BP) and systemic circular bone injuries (coin lesions) on chest, ribs, scapula, humerus and both femurs. Protein electrophoresis in serum and urine of 24 hours, showed absence and presence of monoclonal spike, respectively. Bone marrow biopsy showed general cell hypoplasia and range of neoplastic plasma cells :3-6%. Urine RBC: 18-20 per field, agglutinated leukocytes, hyaline and granular casts. Urea: 108 mg/dl. Creatinine: 3.6 mg / dl. 30/6/2010: The patient develops urinary tract infection, hypercalcemia and renal failure, dying without treatment.

Keywords: Lambda light chain Multiple Myeloma, lambda light chain cranial bone plasmacytoma, solitary bone plasmacytoma, vertebral-lumbar-plasmacytoma, radiological coin lesions.

INTRODUCCION

Los plasmocitomas (5% del total de casos de Mieloma Multiple:MM)1,2, son proliferaciones clonales localizadas: óseas o extraóseas de células plasmáticas citológica e inmunofenotipicamente similares a las identificadas en MM (proliferación clonal y sistémica de células plasmáticas)2,3,4. Fueron descritos por Schridde, quien los dividió en Plasmocitomas óseos (POs) con capacidad de diseminación y mimetismo con MM y plasmocitomas extramedulares (PE)5.

Los POs solitarios tienen dos posibles cursos clínicos : I) No progresan a MM (supervivencias a los 5 años cercanas al 70%, en menores de 60 años)1,2 y II) Progresión hacia MM sistémicos, difusos o, emergencia durante el curso de un MM establecido 2,3. El objetivo de este reporte es : a) Precisar el diagnóstico de esta paciente 2,3 y b) Determinar si los hallazgos fisiopatológicos corresponden a un MM inicial, sistémico difuso de cadenas ligeras con insuficiencia renal, anemia e hipercalcemia a los que se añadieron POs sistémicos o a un caso exclusivo de POs múltiples con médula ósea hipoplásica e infiltración neoplásica medular difusa restringida. III)Delinear una hipótesis que establezca posibles nexos evolutivos entre PO y MM.

REPORTE DE CASO. Mujer de 55 años que presenta dolor lumbar y dificultad para caminar desde hace 11/2 años. En los últimos 4 meses añade hiporexia, dolor y dificultad para flexionar miembros inferiores. La intensidad del dolor la obligó a ingerir ® Diclofenac y ® Tramadol, cediendo el dolor parcialmente. Debido a lo anterior se internó en un Hospital General (Marzo-Abril/2009), donde recibió tratamiento antituberculoso : 2HRZE/4H2R2 (isoniazida,rifampicina, pirazinamida, etambutol), durante 6 meses al habérsele presuntamente detectado M tuberculosis en un frotis de sedimento urinario. Ante la inefectividad del tratamiento es trasladada al Hospital General Dos de Mayo (HNDM), en Abril/2010, portando RM y una radiografía de columna lumbosacra mostrando colapso parcial del cuerpo vertebral de L3.

Frecuencia cardiaca :76/x/minuto. Frecuencia respiratoria:20/x/minuto. Presión arterial:120/70 mmHg. Peso:37 kg. Talla:152 cm. Paciente lúcida con ocasional lenguaje coprolálico, pálida, adelgazada, en mal estado general y de nutrición. Tejido subcutáneo disminuído. Inmovilidad de miembros inferiores. Tumor blando, irregular en cuero cabelludo, en región parietal derecha de 5x 5cm, blando, fijo, de bordes bien definidos, no doloroso a la palpación. Sistemas cardiovascular, respiratorio y abdomen normales.

FOTO 1. TEM cerebral, sagital con contraste : Masa extra-axial, redondeada, hipointensa, que compromete la calvaria e invade tablas interna y externa del hueso parietal derecho. Trayectos lineales sugestivos de gran vascularización.

FOTO 2. a) Biopsia tumoral. Células tumorales con nucleo excéntrico y abundante citoplasma (Plasmocitoma craneal). b) Tinción positiva para cadenas ligeras lambda.

03/03/09: RX. DE COLUMNA LUMBOSACRA: Fractura patológica, colapso y osteolisis de cuerpo vertebral L3, faltando fragmento anterior de cuerpo vertebral y estructuras del arco vertebral posterior. Hb:13 g/dl, Leucocitos: 10,400/mm3, Plaquetas:408 000/mm3. Antígeno carbohidrato, Ca-19-9:22,9 U/ml (N:0-39). Alfafetoproteina (AFP): 1,6 UI/ml (0-5,8). Antígeno carcinoembrionario (ACE):1,1 ng/ml (0-4,6). Ca-125 (Antígeno sérico tumoral):12 U/ml (N:0-35). Orina, leucocitos :8-10 x c. 12/03/09. Biopsia de nódulo mamario :Patrón fibroganglionar. Proteína de Bence-Jones (método calor): negativo. DHL:721 U/L (N: 230-460). Proteínas totales:6,8 g/100ml (N:6-8), Seralbumina:4,5 g/100ml, seroglobulinas:2,3 g/100ml. Calcio :8,5 mg/ml (N:8,5-10,5). Radiografía de tórax:normal.

14/03/09: RESONANCIA MAGNÉTICA (RM), de columna lumbosacra: Colapso vertebral de L3, retropulsión de fragmento óseo hacia canal raquídeo. Compresión de saco dural y raíces nerviosas a dicho nivel. Aspiración con aguja fina de cuerpo vertebral L3: Hematíes y fibrina. Biopsia quirúrgica: material hemático-óseo. ELECTROFORESIS DE PROTEÍNAS EN SUERO: Seralbumina:63,3% (N: 54-66%), alfa-1:2,8 % (N:2-4%), alfa-2 :11,4 % (8,1-12,7%), beta-1: 9,4 % (N:6,8-11,6%), beta-2: 2,2% (N:2,7-5,1%), gamma:10,8 % (N:6,4-15,6%). Ausencia de pico monoclonal. TP:10,2”(N:10-14). TTP: 23” (N:20-35”). Urea 35 mg/dl (N:20-40). Creatinina: 0,8 mg/dl.

15/04/2010. DHL:813 U/ml(N:260-460). Radiografía de tórax: lesiones osteolíticas en arcos costales derechos (5to al 8vo), izquierdos (8vo al 12avo), escapula y húmero. Fractura subtotal del fémur derecho. Radiografia de columna lumbosacra: colapso total de L3. Proteinograma en orina : 2,24 g/en/24hs, con pico monoclonal lambda en zona de beta globulinas.

FOTO 3. RMI. Vista sagital de columna lumbosacra. Fractura por compresión de L3, protrusión de plasmocitoma al canal espinal. Compresión de saco dural y raíces nerviosas. Señal de baja intensidad en T1, semejando surcos. Engrosamiento cortical por hipertrofia compensatoria de trabéculas remanentes vertebrales. T2:señal de alta intensidad.

FOTO 4. Rx de Cadera y fémur :Múltiples lesiones (coin lesions), circulares, focales.

6/05/2010. RX. de CRÁNEO: Múltiples lesiones líticas, redondeadas, de bordes delimitados de 0,5 a 2,5 cm de diámetro. En región parietal derecha : lesión lítica de 4,5 cm de diámetro, con incremento del espesor diplóico en zonas adyacentes al defecto óseo. 27/05/2010. BIOPSIA DE HUESO: Hipoplasia leve de 3 series celulares con escasas células plasmáticas neoplásicas (3-6%). TEM CEREBRAL. Tumor extra-craneal parietal derecho, de bordes definidos con protrusión en cuero cabelludo desplazando convexidad cerebral parietal derecha. Captación moderada de Gadolinio mostrando trayectos lineales al interior del tumor, sugestivo de gran vascularización. Ecografía: Senos renales con bordes irregulares. Orina:hematíes : 18-20 por campo. Leucocitos aglutinados, cilindros hialinos y granulosos. Cuerpos ovales. Urea:108 mg/dl. Creatinina : 3,6 mg/dl. 07/06/2010: Hb:5,9 g/dl, Leucocitos:7680/mm3, VCM:82,6 fl, HCM: 29,5 Abastonados:153/mm3, segmentados:6 200/mm3, Linfocitos:1200/mm3,monocitos:27/mm3, plaquetas:229 000/mm3.

13/06/2010. Calcio: 11,8 mg/100ml (N:8,5-10,5). Paratohormona:7,85 pg/ml (15-65). Fósforo:6,4 (6-7). Resección subtotal y biopsia de tumor parietal derecho: Tumor craneal encapsulado, blando, hipervascularizado, con bordes nítidos dependientes de díploe craneal, desplaza duramadre subyacente, sin infiltrarla. Aumento de espesor craneal en bordes de defecto óseo. Biopsia de tumor craneal: Plasmocitoma oseo. Inmumohistoquimica de PO:reactivo a cadenas ligeras lambda, no reactivo a inmunoglobulinas anti-kappa y anti-CD38. 28.06.2010: Urocultivo:E.Coli. Mas de 100 000 UFC/ml. 15/6/2010: Paciente desarrolla insuficiencia renal e hipercalcemia, falleciendo sin haber recibido terapia anti-mieloma.

FOTO 5. Biopsia de hueso :Discreta hipoplasia celular de médula ósea.

FOTO 6. Imprinting de biopsia de hueso: Médula ósea escasamente infiltrada por celulas plasmáticas neoplásicas.

DISCUSION

Inicialmente se pensó que el tumor craneal fijo, no doloroso, de bordes definidos, palpable a través del cuero cabelludo era un meningioma (estadísticamente, primera neoplasia extra-axial)6, un hemangiopericitoma7, un tumor de células gigantes8 o una neoplasia ósea primaria. No obstante y también por frecuencia estadística existen tumores similares al descrito ubicados en la convexidad del cráneo correspondiendo usualmente a lesiones metastásicas o PO solitarios asociados a MM 2,3,4.

En este paciente, las evidencias radiológicas, histológicas, inmunohistoquímicas y de laboratorio, establecieron que el tumor craneal era un PO, hipervascularizado, destructor de las tablas óseas interna y externa generador de plasmocitos productores de inmunoglobulinas monoclonales2 y cadenas ligeras lambda capaces de generar depósitos renales inductores de insuficiencia renal9,10. Las evidencias mostraban que este PO craneal tenía como antecesor a un PO solitario vertebral lumbar.

Los PO solitarios se caracterizan por presentar médula ósea normal, ausencia de pico monoclonal en el suero, cadenas ligeras en orina, desordenes inmunológicos y ausencia de insuficiencia renal 2,3. Un 50% de pacientes con PO solitarios evolucionan a MM en los siguientes 10 años11, hecho que parece haber ocurrido en nuestro paciente, aunque con ciertas restricciones a la diseminación celular neoplásica difusa. En general, la ubicación de los PO según orden de frecuencia es: columna vertebral, sacro, ilíaco, fémur, esternón, maxilas y cráneo. Las vértebras más comprometidas son las lumbares, las sacras y las cervicales12. En el presente caso, la historia clínica y la imagenología evidenciaban que el PO craneal era parte secuencial de múltiples plasmocitomas sistémicos.

Aunque el diagnóstico final hospitalario de esta paciente fué MM sistémico, difuso de cadenas ligeras (proteína de Bence Jones en orina de 24 hs en rango de MM, insuficiencia renal, anemia, hipercalcemia),3 asociado a PO vertebro-lumbar y PO parieto-occipital derecho, condicionante de una protuberancia que rechazaba la duramadre -sin infiltrarla- y al cuero cabelludo, quedaron algunas interrogantes :a) Escaséz de células plasmáticas neoplásicas (3-6%), en la biopsia de hueso sugiriendo compromiso focal o, resistencia del organismo a una infiltración difusa medular por células plasmáticas neoplásicas. En pacientes con MM avanzado (grado III), usualmente se observa compromiso sistémico neoplásico difuso, más que localizado. En esta paciente es notoria la presencia sistémica de conglomerados neoplásicos (plasmocitomas múltiples), sin compromiso celular medular difuso 2,3.

b) La discreta hipoplasia celular medular mostrando células normales coexistiendo con focos de células neoplásicas (coin lesions)13, en áreas axiales corporales altamente vascularizadas, promovió hipotéticos nexos evolutivos :PO-MM: mutaciones oncogénicas inducidas por radiaciones o infecciones virales habrían formado clones celulares óseos almacenados en células memoria, con alteraciones numéricas y estructurales cromosómicas 14. A juzgar por el dolor lumbar de larga data, las imágenes radiológicas : fractura por compresión, lesión con protrusión al canal espinal, baja intensidad de señal en T1 -semejando surcos- engrosamiento cortical por hipertrofia compensatoria de trabéculas remanentes vertebrales, alta intensidad en T2), radiografía de tórax de hace 2 años sin osteolísis 15,16, el primer PO de esta paciente se ubicó en L3.

En los últimos meses -2 años después de la aparición del dolor en L3- un grupo de células neoplásicas se diseminó, apareciendo POs en áreas altamente vascularizadas: costillas, omóplato, fémur, pelvis y últimamente en la calvaria. Hipótesis evolutiva de PO a MM, con interrogantes añadidas: a) ¿Por qué en la mayoría de pacientes con MM mayores de 60 años, se encuentran en sus médulas óseas células neoplásicas distribuídas difusamente? b) ¿Porque en el presente caso existen áreas medulares discretamente hipoplásicas coexistiendo con otras con escasas células neoplásicas?. c)¿Qué significa la presencia predominante de POs múltiples?. d)¿Existe en ciertos pacientes con MM a despecho de la progresión de la enfermedad un sistema de limitación natural a la diseminación difusa de plasmablastos?. e)¿Esta hipotética limitación natural a la diseminación difusa de células neoplásicas guarda relación directa con áreas con escasa vascularización?.

Teniendo en cuenta que : a) Las áreas óseas preferidas por los POs son: vértebras, esternón, costillas, cráneo, pelvis, fémur, clavícula, etc2,3, (las mas vascularizadas en personas mayores de 50 años), se infiere una estrecha relación entre el desarrollo de POs en areas hipervascularizadas. Postulado refrendado por los hallazgos histológicos de los POs, en que las células neoplásicas no aparecen dispersas, sino mas bien fuertemente apretadas una junta a la otra aprovechando al máximo la vascularización circundante b) La diseminación sistémica difusa de células neoplasicas mielomatosas ocurre en adultos mayores con vascularización medular difusa, pero con deficiencias en su inmunidad celular y humoral17 c) En personas con déficit nutricional severo como en el presente caso, el incremento de grasa medular asociada a escasa vascularización debe ser a no dudarlo otra barrera natural a la diseminación celular difusa de MM18. Para nosotros el diagnóstico final de esta paciente es MM de grado III con secreción de cadenas ligeras lambda, gestado a partir de un PO lumbar que evolucionó hacia múltiples PO asentados en áreas altamente vascularizadas.

Si la hipótesis anterior fuese correcta cabría preguntarse : ¿Si los plasmocitomas óseos únicos son radiosensibles19,20, porque no habrían de serlo también los PO múltiples, sin mayor compromiso neoplásico sistémico?. Una opción terapéutica para plasmocitomas múltiples es el empleo de antiangiogénicos como la talidomida 21,22, dada la avidéz de los POs, por áreas altamente vascularizadas.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1-Muhammad Umar Jawad and Sean P Scully. Skeletal Plasmacytoma: Progression of disease and impact of local treatment; an analysis of SEER database. Journal of Hematology & Oncology 2009, 2:41:1-8.

2- Paul G. Richardson, M.D., Ara Kassarjian, M.D., and Wen Jing, M.D. Case 38-2004: A 40-Year-Old Man with a Large Tumor of the Skull.NEJM.2004;351:25:2637-2645.

3-Robert A. Kyle, and S. Vincent Rajkumar. Multiple Myeloma. N Engl J Med 2004;351:1860-73.

4-P. Di Micco and B. Di Micco. Up-date on solitary plasmacytoma and its main differences with multiple myeloma. Exp Oncol. 2005.27, 1, 7-12.

5-Schridde H. [Weitere Untersuchungern über die Koernelungen der Plasmazellen]. Zentralbl Allg Pathol Anat. 1905;6:433–435.

6-Nil Tokgoz, Yusuf A. Oner, Memduh Kaymaz, Murat Ucar, Guldal Yilmaz, and Turgut E. Tali. Primary Intraosseous Meningioma: CT and MRI Appearance. AJNR Am J Neuroradiol. 2005. 26:2053–2056.

7-Maria V. Chiechi, James G. Smirniotopoulos, and Hernando Mena. Intracranial Hemangiopericytomas: MR and CT Features. Am J Neuroradiol.1996. 17:1365–1371.

8-S Balaji Pai, RM Lalitha, Kavitha Prasad, Saraswathi G Rao and K Harish. Giant cell tumor of the temporal bone – a case report. BMC Ear Nose Throat Disord. 2005; 5: 1-8.

9-M.Pavan, K.A.Ashwini, R Ravi, L.H. Suratkal. Complete remission of lambda light chain myeloma presenting with acute renal failure following treatment with bortezomib and steroids. Indian Journal of Nephrology. 2010;20 (2):94-96.

10- Anupa Prasad and Georgi Abraham. Acute renal failure, recovery in a patient with light chain myeloma and Thalassemia trait. Indian J Nephrol. 2005;15: 243-244.

11-Dimopoulos MA, Moulopoulos LA, Maniatis A, et al. Solitary plasmoscytoma of bone and asymptomatic multiple mieloma. Blood 2000;96 (6):2037-44.

12-Bataille R, Sany J. Solitary myeloma: clinical and prognostic fe-atures of a review of 114 cases. Cancer 1981;48 (3):845-51.

13-Hürter T, Schulz G, Störkel S, Wolff P. Solitary pulmonary coin lesion as a manifestation of light chain plasmacytoma of the kappa type. Prax Klin Pneumol. 1987; 41 (4):143-6.

14-Fernanda Bertanha, Gabriela Boufelli, Olavo Pires de Camargo, André Mathias Baptista, Marcelo Tadeu Caiero, Claudia Regina GCM de Oliveira and Renée Filippi. Oncologic progression of bone plasmacytomas to multiple myeloma. Clinics. 2006;61(2):139-46.

15-Edgardo J. C. Angtuaco, Athanasios B. T. Fassas, Ronald Walker, Rajesh Sethi, Bart Barlogie. Multiple Myeloma: Clinical Review and Diagnostic Imaging. Radiology 2004; 231:11–23

16-Nancy M. Major, Clyde A. Helms and William J. Richardson. The "Mini Brain". Plasmacytoma in a Vertebral Body on MR Imaging. AJR. 2000;175:261-263.

17-Christèle Blanc-Bissona, Marianne Fonckb, Muriel Rainfrayad, Pierre Soubeyranbcd, Isabelle Bourdel-Marchassonae. Undernutrition in elderly patients with cancer: Target for diagnosis and intervention. Critical Review in Oncology-Hematology. 2008. 67 (3): 243-254.

18-Miriam A. Bredella, Pouneh K. Fazeli, Karen K. Miller, Madhusmita Misra, Martin Torriani, Bijoy J. Thomas, RezaIncreased Bone Marrow Fat in Anorexia Nervosa J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009 94:2129-2136.

19-C. R. Lewanski, T. Bates, J. Bowen and R. F. U. Ashford. Solitary Bone Plasmacytoma: Management of Isolated Local Relapse Following Radiotherapy. Clinical Oncology:1999. 11 (5): 348-351.

20-Kochbati L, Ben Romdhane NK, Mrad K, Nasr C, Ben Salah DE, Ben Romdhane K, Maalej M. Solitary bone plasmocytoma: treatment and outcome features. Cancer Radiother. 2004; 8 (2):70-4.

21-Richardson P, Hideshima T, Anderson K. Thalidomide in multiple myeloma. Pharmacother. 2002;56 (3):115-128.

22-Mileshkin L, Honemann D, Gambell P, Trivett M, et al. Patients with multiple myeloma treated with thalidomide: evaluation of clinical parameters, cytokines, angiogenic markers, mast cells and marrow CD57+ cytotoxic T cells as predictors of outcome. Haematologica. 2007;92 (8):1075-82.