Tuesday, July 21, 2009

PANCITOPENIA, HIPOPLASIA MEDULAR MODERADA y TROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCITICA ADQUIRIDA

Victor Mechán M 1, Mónica M. Mélendez 2. Paulo A. Borjas


1 Profesor Principal. Hematologia, UNMSM 2 Alumna de Medicina de la UNMSM.


Abstract: Male, 17 years who since 2 years ago presented epistaxis, gingivorrhagia post-toothbrushing, petechiae in upper and lower limbs after physical exertion. 3 months ago he presented ago dental spontaneous epistaxis and bleeding during 5 hours. With platelet count: 10000/mm3 he ingested Prednisone: 50mg/day/oral for 15 days without adequate response. Hospitalized in HNDM :Hb: 9 g/dl, Platelets: 5000/mm3, WBC: 2420/mm3, neutrophils: 871/mm3, with no evidence of dysplasia in blood peripheral smear. Sugar water test: negative. Chromosomal study showed hypodiplodia in 9 metaphases. Bone biopsy: General cell hypocellularity (20%), Sever megakaryocitic aplasia. We discuss 2 overlap and interrelated possibilities : a) Adquired moderate to severe aplastic anemia with concomitant megacariocitic aplasia and: b) Adquired Amegakaryocitic Thrombocytopenia. It is agreed that any of the 2 possibilities warrants immunosuppressive therapy (cyclosporine, methylprednisolone, filgastrim).

Resumen: Varón de 17 años que desde hace 2 años presenta epistaxis y gingivorragia post-cepillado dental, petequias en miembros superiores e inferiores trás realizar esfuerzo fisico. Hace 3 meses epistaxis y sangrado dental espontáneo, durante 5 horas. Con recuento de plaquetas :10000/mm3, iniciándose Prednisona 50mg/dia/oral por 15 dias, sin respuesta adecuada. Internado en HNDM, le realizan Hb:9 gr/dl, Plaquetas: 5000/mm3, Leucocitos: 2420/mm3, neutrófilos: 871/mm3, sin evidencias de displasia en elementos formes en sangre periférica. Test de agua azucarada: negativo. El estudio cromosómico mostró hipodiplodia en 9 metafases. Biopsia de hueso: Hipocelularidad celular general (20%), más Aplasia megacariocitica severa. Se discuten 2 posibilidades interrelacionadas y solapables entre si: a) Anemia aplástica moderada-severa adquirida, con aplasia megacariocitica concomitante y b) Trombocitopenia amegacariocitica adquirida. Se conviene en que cualquiera de las 2 entidades amerita tratamiento inmunosupresor (ciclosporina, metilprednisolona, filgastrim).



Enfermedad actual: Varón 17 años, natural y procedente de Huancayo (Junín/Perú), estudiante y albañil. Hace 3 años, paciente debuta con epistaxis condicional a levantar objetos pesados cada 2 meses y gingivorragia post-cepillado dental. Hace 2 años, petequias en miembros superiores e inferiores trás realizar actividad física, fatiga, mareos y cefalea al asumir la posición de pie. Hace 3 meses, epistaxis y sangrado gingival espontaneo por espacio de 5 horas (200 cc de sangre). Un médico particular le prescribe Prednisona 50 mg c/24hs, por 4 dias, incrementándose el nivel de plaquetas de 10 000 a 18 000/mm3 después de 4 dias. Tras ello continua ingiriendo Prednisona disminuyendo la dosis 10 mg cada 5 dias. Tras 2 semanas le realizan una biopsia de hueso : Hipoplasia medular general. Esta vez, carente de respuesta hematológica adecuada es trasladado a Lima. FUNCIONES BIOLÓGICAS: Sed, orina, deposiciones y sueño: conservados. Sudor: aumentado. Apetito: disminuido. Peso : disminuido 5 kg, en 3 meses.



ANTECEDENTES: Parto natural, después de 9 meses de gestación, sin complicaciones ni sangrado post-natal. Vacunación completa en la infancia. Desde los 8 años : cefalea y mareo condicional a la lectura con disminución de la agudeza visual de lejos. A los 13 años, presenta fiebre y tos durante una semana medicándose con antipiréticos. A los 15 años, tos, fatiga y disfonía por 1 mes que mitiga inyectandose ampollas. No alcohol, no tabaco, no drogas. Padre, madre y 6 hermanos vivos sin antecedentes patológicos. Trabajo como albañil por 2 semanas cada año desde los 13 años. En una ocasión contacto con pintura.EPIDEMIOLÓGICOS:Viajes a Andaymarca (12 años) y Lima (15 años), sin mayores problemas. Niega contacto con enfermos infectocontagiosos.

EXÁMEN FÍSICO. Aspecto general: Regular estado general, estado de nutrición e hidratación. PA: 110/80 mmHg, Pulso: 63/min en reposo. FC: 65 /min, FR: 24, T: 36,9ºC. Peso: 60 Kg, Talla: 1,66 m, IMC: 23,8 .


Piel trigueña, suave, seca, tibia, elástica. Palidez de piel y mucosas, tinte amarillo en palmas de manos y plantas de los pies. Petequias en miembros superiores y miembros inferiores. Coloración oscura en sitios antiguos de hematomas. Uñas de manos: pálidas con lúnula, grosor adecuado, ángulo cóncavo. Uña de un ortejo de piel : hematoma subungueal (Foto:1). No adenomegalias. Encías sangrantes (Foto:2). Llenado capilar : 2 seg. Tórax :simétrico, amplexación conservada en vértices y bases.Murmullo vesicular pasa bien en ambos campos pulmonares. Cardiovascular: Pulso radial: 63 lat/min en reposo. Se palpa choque de la punta dentro de límites normales.Ruidos cardiacos rítmicos de Buena intensidad. Se ausculta soplos sistólico 2/5 en foco aórtico accesorio y pulmonar. Abdomen: globuloso, simétrico . Bazo no palpable. Hígado palpable a menos de 2cm DRCD.
Cuadros:

Izquierda-centro: Hematoma subungueal y gingivorragia. Derecha : Interrelaciones y solapamientos de entidades hematológicas.(Ann of Int Med. 2002.136:534- 546).

Examenes auxiliares. Test de agua azucarada:Negativo. Hb.9 g/dl, plaquetas :5000/mm3, Leucocitos:2420/mm3. Neutrófilos;871/mm3. MCV:85fl.HCM:29 pg/dl, Biopsia de hueso (02/07/2009): Médula ósea hipocelular con áreas celulares que varian entre 10%-20%, con elementos de la serie roja predominantes y mieloides en menor proporción. Ausencia total de megacariocitos. Compatible con hipoplasia medular, probable ausencia congénita de megacariocitos. Informe citogenético (16/07/09): Se observa 12 metafases normales y 09 metafases hipodiploides (rango:32-44 cromosomas).




Izquierda y centro: Hipoplasia general y aplasia megacariocitica. Centro : células eritroides y mieloides en aspirado de médula ósea.

Discusión

Aunque la descripcción de los hallazgos de biopsia de médula ósea es sencilla, la interpretación exigió mayor dedicación, en tanto requirió un conocimiento actualizado de la fisiopatología de pancitopenias, hipoplasias medulares, anemias aplásicas adquiridas (AAA) y aplasias megacariociticas adquiridas (AMA), a fin de optar por el tratamiento más apropiado. Si nos atenemos al hemograma, Hb :9 g/dl, leucocitos 2420, neutrófilos 871/mm3, plaquetas :10 000/mm3, biopsia de hueso: hipoplasia celular general (20-30 %), es coherente plantear la existencia de una AAA moderada-severa (1 criterio mayor y 2 menores), como entidad eje, estimando hallazgos añadidos (aplasia megacariocitica), como parte del contexto.

Respalda esta propuesta el trabajo de Ulloa y Musayón (1), quienes trás estudiar 51 pacientes con AAA demostraron en 29 (56, 9%), la existencia concomitante de hipoplasia o aplasia megacariocitica severa.Hallazgos añadidos son : elementos de la serie roja (predominantes), de la serie mieloide (en menor proporción) e hipodiploidia, sugerentes de un Síndrome Mielodisplástico (SMD) de grado II, con hipoplasia celular agregada. De momento no consideramos un SMD como eje mayor de discusión, porque la mayoria de artículos al respecto, reportan (en biopsias de hueso) : hiperplasia de micromegacariocitos unilobulares y megacarioblastos (14,20), más que aplasias megacariociticas.Clínicamente y pese a contar con 871 neutrófilos/mm3, el paciente no refiere historia de infecciones a repetición. Su historial de petequias generalizadas y sangrado constante nasal y de encías se extiende a los 2 últimos años, aunque la frecuencia de este síndrome hemorrágico se ha incrementado -de conjunto con disnea asociada a Hb:9 g/dl- en los últimos 3 meses, sugiriendo un curso progresivo, que aún no concluye.La inexistencia congénita de radios, malformaciones cardiacas, microcefalia, anomalías cromosómicas típicas y otros, eliminó la posibilidad de AA o aplasia megacariocítica congénita. El historial clínico pasado, permite considerar la posibilidad de que antipiréticos y analgésicos ingeridos hace 3 y 2 años respectivamente -a causa de resfríos comunes- puedan estar implicados en la génesis de esta AAA o AMA. El riesgo calculado de inducción de AAA, para las pirazolonas es 1/30,000-300,000. En el estudio de Ulloa sobre aplasia medular se identificaron como inductores de AAA a : diclofenaco sódico, pirprofeno, sulindac (AINES) y metamizol (derivado de pirazolonas), registrado en 3 casos :5.9 % (1). Asi, una segunda forma de analizar este caso, es considerar la trombocitopenia inductora del síndrome hemorrágico y la AMA concomitante, en eje central de la discusión de este caso.

La literatura internacional sostiene que las AMAs son susceptibles de ser manejadas exitosamente con tratamiento inmunosupresor o esplenectomía (15). Coincidencia beneficiosa en tanto decide que la mejor opción de tratamiento de este paciente según veamos el caso como AAA o AMA es el empleo de inmunosupresores (globulina antitimocitica (17) o antilinfocitica (5,9), ciclofosfamida a altas dosis (8), rituximab (16), ciclosporina (19), metilprednisolona a altas dosis (18) etc), con la justificación documentada de que en la mayoría de casos de AAA, existen mecanismos autoinmunes (factor de necrosis tisular, interferón gamma, IL-2,etc), inhibitorios del crecimiento de colonias progenitoras hematopoyéticas (2,7). En casos de AMAS, se han descubierto mecanismos humorales y celulares inmunosupresores. El defecto inicial parece afectar linajes de células precursoras de megacariocitos (11,12). Los niveles de trombopoietina sérica están elevados en afectos de AMA. Asimismo se ha documentado la existencia de anticuerpos inmunosupresores de la actividad de la trombopoietina (13). De momento existen más evidencias para procesos autoinmunes que para mecanismos ligados a infecciones virales, medicamentosos o químicos capaces de afectar tóxicamente a células madre o células estromales hematopoyéticas.Extensas revisiones fisiopatológícas actualizadas de las entidades discutidas anteriormente, realizadas por Schrezenmeier-Bacigalupo (2) y N S Young (3), sugieren que es más apropiado ver estas entidades como colectivos interrelacionados (Ver cuadro 1), más que como entidades individualizadas, aisladas (SMD, AAA, AMA). Interconversiones y solapamientos entre ellas no son raras. En el cuadro 1, extraído del articulo de Young (3), es fácil distinguir un solapamiento global de enfermedades clonales (HPN, SMD, Linfocitosis con gránulos grandes), enfermedades con deficiencias de linaje (agranulocitosis, aplasia pura de globulos rojos, trombocitopenia amegacariocitica) y un solapamiento muy cercano entre SMD, AA y HPN. Considerando la hipodiploidia y todo lo anterior, estimamos que este paciente es candidato a desarrollar AA o SMD severos o, un viraje a Leucemia mieloide aguda. Sea que estimemos el presente caso como AAA o AMA, la mejor opción de tratamiento es la terapia inmunosupresora y alternativamente el transplante de médula ósea alogénico o de células madre.

Referencias bibliograficas

1-Ulloa Victor, Musayon Cesar. Anemia aplástica. Rev Med Hered 1993; 4(3): 106-114.

2- 1999. Hubert Schrezenmeier and Andrea Bacigalupo (Editors).Aplastic Anemia: Pathophysiology and Treatment. Cambridge University Press. NJ. USA.

3-Neal S. Young, MD Acquired Aplastic Anemia Ann Intern Med. 2002;136:534-546.

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20- Fernandez D, Hernandez R. Sindrome mielodisplastico. I. Biologia y Clinica.Rev Cubana HematolInmunol Hemoter 16(1):5-20.

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