SINDROME NEFROTICO SECUNDARIO A ANEMIA HEMOLITICA CONGENITA. ESTADO DOBLE HETEROZIGOTO HbSC. GAMMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO. AMILOIDOSIS DERMICA.

1 Váldez Yáñez, Guillermo. 2 Mechán Méndez Victor. 1 Gonzáles Pérez, Victor. 3 Sanchez Gonzales Jose. 4 Morante Sotelo, Victoria. 5 Paz Cornejo E. Augusto.

1- S. Nefrologia H2M, 2 S. Hematologia H2M, 3 Dpto de Medicina H2M. 4 Dermatologia H2M, 5 Alumno de Medicina de la UNMSM.

Key words: Double heterozygote state :HbSC, Nephrotic syndrome with GSFS, MGUS, systemic amyloidosis, hemolytic anemia.

Abstract. Black woman of 59 years, born and coming from Pisco to Lima/Peru. Height: 1.52 m Weight: 50 kg (post intake of diuretics), who came to the consultation due to lower limbs edema, bone pain and whitish macules in arms and lower limbs. From 1 year ago: paleness of skin and mucous membranes. Dyspnea to medium efforts. At physical examination decrease vibration in both lung fields. A test discovered a M component in serum (monoclonal peak in gamma region), not in mielomatous range. In urine: M component in gamma region. In serum was also discovered a HbSC, pattern (double heterozygotes, with absence of HbA2). Bone marrow aspiration:15% of mature plasmatic cells, absence of hemosiderin. In urine: hematuria, several types of casts and proteinuria in nephrotic syndrome range. Rx of skull: Normal. Marked hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia, hypoproteinaemia and hypoalbuminaemia. 2 sisters suffer of osteoarticular pain, without having clarified the cause. The patient suffered of persistent anemia and osteoarticular pain from 5 years old. Since 15 years old, bone pains associated to vasoclusive crisis were more intense. Since then her level of Hb, never reached normal values. A skin biopsy, stained with Red of Congo, observed with polarized light, discovered amyloidosis. A kidney biopsy showed a GSFS pattern. (07/11/07) Urea, creatinine and creatinine clearance :in normal range. July/2008 :Creatinine clearance dropped to 50 u/ml. Creatinine and urea were raised. Hb: 7.4 g/dl, normocytic, normocrómic. The patient received a red blood washed unit transfusion, oral hydroxyurea and diuretics.

1-Paciente. 2-Máculas hipocrómicas en miembros inferiores edematizados. 3-Biopsia de piel (Rojo de Congo), sugerentes de liquen amiloide. Infiltración linfocitaria subdérmica. 4- Líneas horizontales verdosas (típicas de amiloidosis), obtenidas con luz polarizada enfocada en cortes histológicos teñidos con Rojo de Congo.

Mujer (C.T.M.Cod:1866549), 59 años, en aparente estado de no gravedad, facies pálida. Raza, negra. Instrucción : Primaria completa. Soltera. Nacimiento : Pisco/Perú. Procedencia : Villa María del Triunfo/Lima/Perú. Fecha de ingreso : 23/10/ 2007, por Consultorios Externo de Hematología. Enfermedad actual. Paciente refiere que desde hace 1 año nota múltiples máculas pruriginosas, hipocrómicas de 3-7 mm de diámetro en cara posterior de ambos brazos y cara anterior de ambas piernas. Hace 8 meses nota edema de miembros inferiores que al inicio solo comprometian la región maleolar y después la totalidad de ambos miembros inferiores. El edema es tibio, duro a predominio vespertino. Percibe además, malestar general, astenia, dolor osteoarticular de leve intensidad a predominio de miembros superiores, palidéz de piel y mucosas. Hace 5 meses añade disnea de esfuerzo a los medianos y pequeños esfuerzos (caminar : 20 m.). Niega ortopnea, síncope, disnea paroxística nocturna o, palpitaciones. Recientemente, agrega edema facial y ascitis. 1 semana antes del ingreso presenta melena pestilente, semilíquida, en una sola ocasión. Ampliación: Paciente refiere hallazgos de anemia y crisis oseas dolorosas, desde los 5 años. Traida a Lima a los 15 años, es diagnosticada de Anemia perniciosa. Desde esa edad, presenta polidipsia (5 - 7 litros de agua/día), e incremento de intensidad de dolor osteoarticular en miembros superiores y columna dorsal. Desde entonces las “crisis anémicas, dolorosas”, la obligaron aser hospitalizada hasta 5 veces/año. Desde los 15 años ingiere ® Redoxon (Vit.C) y azul de metileno, tratamiento que abandonó a los 39 años. Ultima crisis a los 29 años, en que recibió 2 paquetes de glóbulos rojos. Funciones biológicas: Apetito: Conservado. Sed, sueño y peso: incrementados. Deposiciones y orina : Normales. Ocupaciones: Cosmetóloga hasta hace 10 años. Alimentación: balanceada. Niega: alcohol, tabaco y drogas. Vivió en Pisco hasta los 15 años. Antecedentes personales fisiológicos. Parto eutócico a término. Menarquia: 13 años. Menopausia: 45 años. Regimen catamenial: 3-5/30. Gestaciones: G0P0000. Niega DM, HTA o TBC. Sedentarismo y Obesidad (+). Transfusiones : en una ocasión a los 29 años. Familiares: Padre, falleció de cáncer de laringe y madre de hemorragia posparto. 5 hermanos de padre y madre. 2 varones, sanos. De las 3 mujeres, 1 hermana muy delgada, padece de HTA y aparentemente de Artritis reumatoide (AR). Las otras 2 son sanas. 2 hermanas de padre : una, padece aparentemente de AR, la otra es sana.

Examen clinico. P.A: 110/70 mm Hg. Pulso: 108/min. Temperatura axilar: 36.4ºC. FR: 23 r/min. PESO: 64 kg, con edemas. Talla: 1,52 m. Estado general: REG, REN, lúcida, orientada en tiempo, espacio y persona. Actitud: Indiferente. Marcada palidez de piel y mucosas. Piel fría, seca, elasticidad disminuida con presencia de múltiples máculas blanquecinas en miembros superiores e inferiores. TCSC: aumentado. Edema (+++), en miembros inferiores, abdomen y región sacra. Uñas blanquecinas, pulso capilar > 2”. Sistema osteo-articular y muscular :curvaturas de columna vertebral: conservadas. No escoliosis. Tono y fuerza muscular conservadas. Sistema Linfatico: Múltiples adenopatías cervicales de 1 cm de diámetro, móviles, no dolorosas, no adheridas a planos profundos. Examen clínico-regional. Cabeza, Nariz, Oídos: normal. Lengua: Seca, blanquecina, depapilada.Cuello: Ingurgitación yugular y danza arterial (-). No soplos, no fremitos. Dientes: arcada dentaria superior e inferior incompleta. Respiratorio. Inspección: Normal. Palpación: Amplexación simétrica, conservada en ambos campos pulmonares (acp). V V, disminuidas en 2/3 inferiores de (acp). Percusión: submatidéz en 2/3 inferiores de acp. Auscultación: MV abolido en 2/3 inferiores de acp. Escasos crepitantes en 1/3 medio de ambos P. Cardiovascular. No se observa choque de punta. Ruidos cardiacos ritmicos, de buena intensidad, aumentados en frecuencia. Soplo sistólico de eyección, multifocal (I-II/VI). Abdomen: Múltiples estrías atróficas, panículo adiposo incrementado. RHA, presentes. Palpación profunda: Hígado 4 cm por debajo del reborde costal derecho de bordes lisos, definidos, consistencia normal. No se palpa bazo. Percusión: matidéz desplazable (+). Span hepático de 12 cm. Examen neurológico. Estado mental: Glasgow: 15/15. RO:4, RV:5, RM:6. Test minimental de Folstein: 26/30. Praxia: No alteraciones. Pares craneales: I, II Agudeza y campos visuales disminuidos. Distingue colores. Fondo de ojo: Lesión periférica, corioretinal aislada, en OD. Presbicia de OD. No hemorragias ni exhudados. Lesión hipopigmentada en retina. Reaccion retractil de fibras vitreas. III, IV, V, VI, VII, VIII,IX, X, XI y XII: Normales. Fuerza muscular y mayoría de reflejos osteotendinosos: conservados. No movimientos involuntarios Sensibilidad superficial, táctil, térmica y dolorosa conservada en cara, miembros superiores y abdomen. No evaluable en miembros inferiores, por edemas. S. profunda, vibratoria, posicional y de presión, conservadas en miembros inferiores. Prueba talón-rodilla: normal.

5-Rx. de Tórax. P/A : Derrame pleural basal izquierdo, radioopacidad heterogénea en base derecha que puede corresponder a proceso parenquimal inflamatorio. Silueta cardiaca de tamaño adecuado. 6-Ecografias renales normales, bilaterales. 7-8. Plasmocitosis reactiva (15 % de células plasmáticas maduras).

Examenes auxiliares (25/06/2007). Urea : 25 mg/dl (20-40). Creatinina : 0.7 mg/dl (05-1,1). Hemograma:Leucocitos : 8, 600 x mm3. Plaquetas : 562 000/mm3. Hemoglobina : 7.8 g/dl. Hto : 22.4 %. Reticulocitos :2%. VCM : 92 fl. HCM : 32 pg. CCHM : 34.7 pg. Mielocitos :0, Metamielocitos :0. Abastonados : 0. Segmentados : 59. Eosinofilos : 2. Basófilos : 0. Monocitos : 2. Linfocitos : 36. Anisocitosis (+), Macrocitosis (+), Hipocromía (+). (26/06/07). Ecografia renal, bilateral : Normal (22/10/2007). Riñón derecho:108 x 49 mm. R. izquierdo: 94 x 37 mm.Proteínas totales : 5.2 gr/dl (6.7-8.7). Albumina: 1.5 gr/dl (3.8–5). Globulina: 3.7 (1.5 – 2.5). Relacion Alb/Glob: 0.41. Reticulocitos: 1.2 % (0.5 – 1.5). TGO: 51 U/L (14-36). TGP: 32 U/L(9 –52). Grupo sanguineo: RH (+), Ggrupo A. Mielograma: Hemosiderina (2+). Celularidad: 6+. Hiperplasia moderada- severa de series roja, blanca y megacariocitica. Eosinofilia moderada. Celulas plasmáticas : 15% maduras: Conclusión : Deficiencia de hierro. Plasmocitosis reactiva. D/C discrasia de células plasmáticas. (26/10/07). Bilirrubina Total :0.68 mg% (0,4-1). B. Directa: 0.25 mg% (0-04). B. Indirecta: 0.43 mg% (0,2-0,8). F. alcalina: 86 u/L (60-250). TGO: 56 U/L (20-70). TGP: 39 U/L (20-70). GGT: 24 U/L (20-110). Test Sickle cell (Metabisulfito de sodio): Positivo. (30/10/07). Calcio: 7.1 mg/dl (8.5 – 10.5).

10-9-(3.11.07). Rxs de cráneo A-P, Lateral y Frontal. Osteopenia a predominio temporo-occipital, parcialmente frontal. No lesiones osteoliticas. 11-Proteinograma, suero: Componente M, en región de gammaglobulinas (IgG), en rango no mielomatoso. 12-Electroforesis de Hemoglobina, buffer :Tris-EDTA borato a pH alcalino (8,5), en suero. HbA=1,9%, HbF=0,4%, HbS=51,6%, HbA2=46 %.

Urianalisis. pH :6. Densidad:1010, aspecto Ligeramente turbio, color amarillo. Proteínas (+++). Glucosa (-). Sangre (+++). Hematíes : 25-28 xc, morfología normal. Leucocitos: 10-12 xc. Cel. epiteliales escasas. Cilindros hialinos :12 x campo. Cil. granulosos :9 x campo. Cuerpos ovales y cristales (-). Gérmenes (+):cocos.

7-Componente M, en electroforesis de orina. 8-Electroforesis de Hb. pH:6. HbS:49,4%. HbC:50,6%.

(07/11/07): Proteinas en orina : 3, 6 gr/24 hs. Suero: Colesterol Total:520 mg/dl (N:Menos de 200), Colesterol Hdl: 39 mg/dl (N:Mas de 55), Colesterol Ldl: 353 mg/dl (N:Menos de 140), Colesterol Vldl:128 mg/dl (20-26), trigliceridos:656 mg/dl (N:Menos de 200). (10/11/07). Electroforesis de proteínas en suero: Componente M, en región de gammaglobulinas.(2/11/07). Electroforesis de proteinas en orina : Componente M, en region de gammaglobulinas. Electroforesis de Hemoglobina, en suero (H2Mayo). Acetato de celulosa.TEB, pH:8,5. HbA=1,9%, HbF=0,4%, HbS=51,6%, HbA2=46,1%. Electroforesis de Hb, en suero, agar citrato (H.del Empleado). ph=6: HbA=00%, HbFetal= 00, HbS=49,9%, HbC=50,6%.(Ausencia de HbA y HbA2).(30/06/08): Depuración de creatinina: 50 ml/min/1.73 M2. Urea:46 mg/100ml (20-40). Creatinina :2 mg/100ml (05-1,1).

13-14. Biopsia de riñón izquierdo (Dra. Asato Higa). Corteza y medula renal : De 15 glomérulos afectados, 03 : globalmente esclerosados. 5 restantes, presentan areas de hialinosis o esclerosis segmentaria periférica, con presencia de células espumosas intracacapilares. Asas capilares engrosadas en forma segmentaria.Tubulos con degeneración turbia y atrofia. Vasos sanguineos e intersticio sin alteraciones. Inmunofluroscencia :IgM, IgG, IgA, C3 :no reactivos en 5 túbulos y glomérulos. C: GSFS.

DISCUSION:

Aunque las prevalencias de anemias hemolíticas congénitas a nivel mundial (3), son : 8600/105 habitantes (Hb S), 2400/x105 (Hb C) y 132/105 (HbSC), es claro que estas varían de acuerdo a la localización geográfica y al grupo racial. En el Perú las prevalencias para HbAS, HbAC y HbSC son : 12%, 3% y 0,13%, respectivamente (5,1,2), relacionadas a migraciones africanas al Perú, posiblemente procedentes de Nigeria (5), asentadas mayoritariamente en Pisco, Chincha, Ica. No se han detectado Hbs anormales nativas en el Perú (6).

Los estados heterozigotos (HbAS), no cursan con episodios trombótico-dolorosos crónicos (7), salvo raras circunstancias. Contrariamente, los pacientes con anemia falciforme (Hb SS) y los estados doble heterocigotos (HbSC, etc), cursan desde temprana edad con episodios trombóticos, retraso del crecimiento, alteraciones del sistema nervioso central, trastornos oculares, dolores osteoarticulares, anemia crónica, úlceras maleolares, etc. (8,9). Aunque la paciente no exhibe la severidad de signos de los afectos por HbSS, es claro que es sintomática y cursa con daño renal asociado importante. Un estudio electroforético de Hb (Agar citrato, a ph:6), objetivó en su suero, el típico patrón HbSC (doble heterocigoto), explicante de sus crisis vaso-oclusivas. En estos casos la anemia se produce por hemólisis intra y extravascular (10). El carácter intravascular resulta de lisis de drepanocitos -por acción del complemento- debido a la pérdida de la deformabilidad normal del eritrocito, inducida por la falciformación. El carácter extravascular resulta de la mayor propensión de los drepanocitos al efecto macrofágico de los monocitos. De otro lado, aunque la paciente deberia presentar reticulocitos elevados (hemolisis crónica), su respuesta reticulocitaria baja, se explica por déficits combinados de hierro, vit. B12, ácido fólico y los efectos de la injuria crónica.

La paciente presenta desde temprana edad episodios recurrentes de anemia asociados a dolor osteoarticular. Algunas crisis anémicas son debidas a déficit de folato y otras (crisis aplásticas transitorias), a infección por parvovirus B19 (11), posibilidad no estudiada en ella. Las crisis de dolor agudo son manifestación de la anemia falciforme o de estados doble heterocigotos, que aparecen durante la fase de expresividad aguda : 4 años (9). La paciente presenta artralgias desde los 5 años, asociadas a crisis anémicas. Aunque los episodios dolorosos aparecen espontáneamente, pueden ser desencadenados también por hipoxia, fiebre, infecciones, deshidratación, frío, etc. Se producen oclusión de la microvasculatura y la elevada tendencia de la membrana del drepanocito a adherirse al endotelio inervado.

El sindrome nefrótico de la paciente es una entidad secundaria a la enfermedad hematológica, de fondo. Es de destacar el patrón histopatologico hallado: Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), que aunque infrecuente a nivel general (12, 13), es una conocida complicación renal de la anemia falciforme y los estados doble heterozigotos, con relativa mayor frecuencia en pacientes de raza negra. Otros hallazgos son la hipostenuria (densidad urinaria de la paciente es :1010), hematuria macroscópica debido a necrosis papilar a consecuencia del sickling de los eritrocitos en los vasa recta generando viscosidad incrementada, microtrombos y necrosis isquémica y al medio acidótico, hipóxico, hiperosmolar de la médula interna, promotor de sickling con isquemia, microinfartos y necrosis papilar. Aunque la capacidad diluyente no se altera, la habilidad para concentrar orina se pierde con la edad, siendo irreversible después de los 15 años. La función renal que disminuye progresivamente con la edad, se asocia casi siempre a proteinuria y síndrome nefrótico.

La presencia de abundante sustancia amiloide en la biopsia de piel de miembros inferiores sostiene la posibilidad de amiloidosis sistémica (16), secundaria a injuria inflamatoria crónica : crisis vasoclusivas (15). En nuestro medio la Amiloidosis secundaria (AS), se asocia principalmente a procesos crónicos inflamatorios y/o supurativos, siendo la tuberculosis crónica (bronquiectasias), la condicionante de la mayoría de casos de AS. El presente, correspondería a un caso de generación de AS, secundaria a una enfermedad de fondo : anemia hemolítica congénita (doble heterocigoto : HbSC), que no entra estrictamente en la definición de enfermedad inflamatoria supurativa crónica : bronquiectasias por tuberculosis, que son por antonomasia las clásicas enfermedades generadoras de dicha amiloidosis. Asi pues, estamos reportando un caso que corresponde a una causa poco frecuente, en el que la AS es secundaria a una anemia hemolitica congénita. El diagnóstico es por el momento clínico histológico, puesto que no ha sido posible tipificar la clase de fibrillas (AA), característica de la AS.

Incluso, cabe plantear la posibilidad de que los hallazgos de la microscopia óptica de la biopsia renal, tuvieran que tener como diagnóstico diferencial : amiloidosis renal, como causante del sindrome nefrósico secundario en la paciente. Seria menester realizar las tinciones correspondientes en busca de positividad a amiloide. Como fuere la lesión renal en esta paciente, de pronóstico reservado, ha de comprometer rápidamente la función renal, máxime si es secundaria a una enfermedad que carece de un tratamiento definitivo que permita revertir el daño renal. No obstante para casos no tan complicados, existen reportes de regresiones de depósitos amiloides, si logran controlarse las injurias crónicas, siempre y cuando las concentraciones de sustancia amiloide (determinadas por scintigrafia), se ubiquen por debajo de los 4 mg/L y se mantengan Hbs por encimas de los 7 gr/dl (4,15).

La presencia de un componente M en suero y orina, sin evidencias de Mieloma (componente M en rango no mielomatoso, ausencia de lesiones osteoliticas, presencia de células plasmáticas maduras), sostiene por el momento el diagnóstico de una Gammopatía monoclonal de significado indeterminado (19), con posibilidad de evolucionar hacia MM. No obstante : una AS a constantes crisis vasooclusivas, con generación de componente M, se vé como una opción a tener en consideración (18).Lo correcto ahora es iniciar tratamiento con hidroxiúrea oral, que eleva la Hb F (20), mantener la inyección parenteral -de por vida- de acido fólico, hierro oral cuando sea necesario y realizar controles de cuantificación del pico monoclonal cada 6 meses. Otras opciones son realizar un transplante renal (21), plasmaferesis ante la posibilidad de la existencia de un factor antiglomerular circulante, terapia genética y recambios de sangre periódicos (23).

Diagnósticos definitivos:1- Sindrome nefrósico secundario. 2- GEFS, asociada a Anemia hemolítica congénita (doble heterocigoto :Hb SC, con crisis anémicas, vasooclusivas. 3-Gammopatía monoclonal de significado indeterminado (GMUS). 4- Amiloidosis dérmica.

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-CUESTIONARIO:
1-¿Porque la paciente, no desarrolló anemia, crisis hemolíticas y/o aplásticas, durante sus primeros 5 años de vida? 2-¿Tiene el doble heterocigoto HbSC, la misma clinica (severidad), que el homozigoto HbSS? 3- Explique el test de metabisulfito de sodio, 4-¿Existe alguna relación entre las lesiones de la piel, el patrón histológico renal y la generacion de crisis vasooclusivas?. ¿Que órganos pueden ser afectados por el Parvovirus B19. 5-¿Porque esta anemia no cursa con elevación de reticulocitos e hiperbilirrubinemia? 6-¿Que caracteres histológico-renales son visibles en la GSFS (biopsia renal)? ¿Cuales de las anteriores, pueden ser adscritas a la raza de la paciente? 7- Causas de glomerulogalia en esta paciente 8-¿Que tipo de medidas terapéuticas pueden mejorar o revertir el daño renal? 9-¿Por qué la paciente empezó a ingerir 5-7 litros de agua al dia, desde los 5 años de edad?.10 -De existir un donante compatible ¿seria posible realizarle un trasplante renal a la paciente? 11-Pros y contras de la administración de hidroxiurea en esta paciente. 12-Entidades, que podrían haber condicionado el pico monoclonal en esta paciente. 13-Relacione el lugar de procedencia (Pisco/Peru), de la paciente y presencia de rasgo sickle cell. 14-Administraria Eritropoyetina a esta paciente? 15-Posibles causas de máculas hipocrómicas en esta paciente.16-Porque la paciente, ingeria Redoxon y azul de metileno, desde los 15 años de edad?.17-¿A que atribuye la perdida de sensibilidad táctil, térmica y dolorosa (a predominio distal), en sus miembros inferiores?. 18-¿Causas de su hematuria?.19- Defina gammopatia monoclonal de significado indeterminado.