ANEMIA MEGALOBLASTICA.

Actualizado el 28/09/2010. Victor Mechán Mendez. Doctor en Medicina.

Los desórdenes que la originan condicionan un deterioro de la síntesis de DNA. Aunque los efectos son globales son mas marcados en tejidos con recambio celular elevado : médula ósea, tracto gastrointestinal, cérvix uterino, etc. El desbalance celular induce: división celular reducida/células incrementadas de tamaño/acúmulo de cantidades incrementadas de hemoglobina/asincronía núcleo/citoplasma). La síntesis del RNA, no es afectada. Aunque la mayoría de mamíferos requieren vitamina B12 y acido fólico para la síntesis de DNA, no las manufacturan. Por ello, ante una anemia macrocítica, es necesario pensar en deficiencia de una o, ambas vitaminas y mas raramente en otras causas. Las reservas de Vitamina B12 duran 5 años, las de acido fólico, 5 meses.

HEMOGRAMA: Anemia moderada o severa : Hb: 5-10 gr/dl, con MCV mayor a 100 fl (N=82-95). En sangre periférica es frecuente encontrar anisocitosis, poiquilocitosis, macrovalocitosis y leucocitos neutrofilos polisegmentados.(3 neutrófilos con 5 lóbulos o 1 con 6, de un total de 100), punteado basófilo, cuerpos de Howell-Jolly, anillos de Cabot,etc. En MEDULA OSEA : hiperplasia celular, con marcada detención de la maduración de los precursores hematopoyéticos. Los megaloblastos de la serie roja, ostentan fenestración de la cromatina o, cromatina parcelar muy densa, núcleo inmaduro, desmielopoyesis de las 3 series, nucleos fragmentados. La inmadurez alcanza a los megacariocitos (número disminuido, nucleo fenestrado) y serie blanca (bastones gigantes, doughnuts). Las anemias megalobláticas severas cursan con pancitopenia periférica importante.

INTERRELACIÓN VITAMINA B12/ACIDO FÓLICO. La vit.B12 participa en solo 2 procesos metabólicos celulares de los mamiferos:

1) La deoxiadenosil cobalamina sirve como una coenzima para la conversión de la metilmalonil CoA a succinilCoA 2) conversion de la homocisteina en metionina para lo cual la metilcobalamina actúa como coenzima. Esta reacción une a la vitamina B12 y el acido fólico, porque es catalizada por la enzima N5-metil THF- homocisteína transmetilasa. Durante la reacción el 5-metil THF es convertido a THF, precursor inmediato del N5-N10 metileno THF, requerido para la conversión del deoxiuridilato a a timidilato. Desde que el timidilato es fundamental para la síntesis de DNA, la deficiencia de ya sea acido fólico o vitamina B12, deteriora la síntesis de DNA, promoviendo una anemia megaloblástica. Esta interrelación explica porque un paciente con deficiencia de vitamina B12, mejora su anemia pero no su problema neurológico cuando es tratado con acido fólico.HEMATOPOYESIS NORMAL: Durante la mitosis, las células duplican su contenido de ADN y vuelven a la fase de reposo. HEMATOPOYESIS MEGALOBLÁSTICA: Los progenitores eritropoyéticos intentan duplicar lentamente su contenido de ADN. La falta de folato y/o vitamina B12 retrasa la formación del ADN, generando células de gran tamaño, inmaduras.ERITROPOYESIS EFECTIVA : en condiciones normales, la eritropoiesis genera una tasa de producción de globulos rojos constante, con globulos rojos circulantes maduros. ERITROPOYESIS INEFECTIVA : producción de eritrocitos defectuosos, destruidos antes que abandonen la médula osea o, poco después. Normalmente, una pequeña porción de la eritropoiesis es inefectiva. En las anemias megaloblásticas este tipo de eritropoyesis esta incrementada, semejando y confundiendose con anemias hemoliticas.

CAUSAS DE ANEMIA MEGALOBLÁSTICA POR DEFICIENCIA DE ACIDO FÓLICO: a) ingesta inadecuada b) Absorcion defectuosa:enfermedad intrínseca del intestino, sindrome de asa ciega c) utilización defectuosa : antagonistas del acido fólico:bactrim (inhibidores de la dihidrofolato reductasa:anticonvulsivantes), etanol, d) requerimientos incrementados : embarazo anemias hemoliticas, sindromes mieloproliferativos, dermatitis exfoliativa, hipertiroidismo, hemodiálisis cronica.
CAUSAS DE ANEMIA MEGALOBLASTICA POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12: a) Ingesta inadecuada de alimentos. b) Absorcion defectuosa. c) Anomalias gástricas :anemia perniciosa, gastrectomía total, ingesta de lejía, ausencia congénita de FI, FI biológicamente inerte. d) Anomalias intestinales:drogas (PAS), parasitos de peces (Diphyllobotrium), síndrome de asas ciega, diverticulosis, defecto congénito (S. de Inmerslund), enfermedad intestinal granulomatosa, resección o irradiación ileal. El incremento de casos de anemia megaloblástica es indice de pobreza.

CUADRO CLÍNICO. Piel palida, seca, amarillenta, ictericia leve, glositis atrófica, hiperpigmentacion de la piel, cefalea, disnea a los esfuerzos, incremento de la sensibilidad dolorosa, alteraciones de la percepción del gusto. Además : diarrea crónica y dispepsia.Degeneración subaguda combinada. Una importante diferencia entre anemia megaloblástica causada por acido fólico y otra por deficit de vitamina B12, es que la última, comprende anomalias neurológicas, conocidas como degeneración subaguda combinada: proceso degenerativo de la mielina, que afecta a las sustancia blanca de las areas dorsales y laterales de la médula espinal y los nervios periféricos. Se detectan parestesias, perdida del tacto fino y vibratorio. Si el desorden progresa aparecen : ataxia,debilidad y espasticidad, Romberg positivo, clonus, babinsky bilateral. La terapia solo con acido fólico (sin precisar la causa), enmascara deficiencias por vitamina B12, permitiendo que las anomalias neurológicas progresen.

REQUERIMIENTOS. Folato : 50 µg/día. Se ingiere como vitamina hidrosoluble, presente en hojas de vegetales verdes, hígado, riñón, y ciertas frutas. Se absorbe en 1/3 proximal del intestino delgado. Vitamina B12 : 1 µg/día. Producto del metabolismo microbiano. Se encuentra en la carne animal: hígado, riñón, huevos y leche. Su absorción necesita del FI, producido por células parietales gástricas. La Vit B12 del estomago unida a ligandos, avanza hacia el intestino delgado superior e ileon donde es internalizada, siendo finalmente transportada por la TC-II, al interior de las células.

ANEMIA PERNICIOSA

Anemia autoinmune asociada a deficit de Vit B12 y ausencia de factor intrinseco funcional. Se caracteriza por anemia, disnea, pérdida progresiva de la fuerza muscular, especialmente en extremidades inferiores; lengua inflamada y dolorosa, signos neurológicos consistentes con parestesias y Babinsky positivo. El síndrome neurológico que acompaña a la anemia perniciosa se conoce como degeneración subaguda combinada de los cordones laterales y posteriores de la médula espinal. La exploración física muestra palidez de piel y mucosas, vitíligo. Esta afección de naturaleza autoinmune, puede estar asociada a hipo o hipertiroidismo, insuficiencia córtico suprarenal, diabetes o hipoparatiroidismo, tambien de naturaleza autoinmune.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS.

I)- Dosaje en suero, de vitamina B12 y folatos, además de folato eritrocitario.
II)-Bilirrubinas incrementadas a predominio indirecto. Niveles elevados de LDH.-Deficiencia de Vitamina B12: B12, en suero : disminuido (N:160-1000 ng/L), Folato en suero : normal (6-21 ug/L), Folato eritrocitario : Normal : 166-640 ug/L.-Deficiencia acido folico: Disminuido en suero (Menos de 6 ng/dl). Vit B12 normal.

III)- Test de Schilling: Se realiza para descubrir la vitamina implicada cuando el dosaje serico indica que ambas están disminuidas. Procedimiento: 1) Administración oral de una dosis trazadora de vitamina B12 radioactiva. 2-Saturación de los sitios de unión por inyección parenteral de 1 mg de vitamina B12 no marcada. 3- Colección de orina por 24 horas, en 2 días sucesivos, para medición de la radioactividad. Normalmente, mas del 9% de la dosis administrada es excretada en las primeras 24 horas. Cuando la excreción de vitaminas es nula, estamos ante una deficiencia de vitamina B12.

XIV)- Anticuerpos Antifactor Intrínseco:. Se detectan anticuerpos IgG antifactor intrinseco, en mas del 50% de casos de anemia perniciosa.Es el test mas especifico. Tambien, anticuerpos (> 80%), anti parietales y anti mucosa gástrica). No son tan especificos y pueden detectarse en otras afecciones autoinmunes.

V)- Examen histológico de la mucosa gástrica: ausencia de células parietales y principales, con focos de infiltración linfocitaria.

TRATAMIENTO. El tratamiento se realiza con la vitamina faltante. Una respuesta adecuada es evidenciada por un incremento del numero de reticulocitos en los primeros 10 dias, post tratamiento. A partir del dia 21, empieza a incrementarse la cifra de hemoglobina, normalizandose alrededor de los 2 meses.

TRATAMIENTO, DEFICIENCIA DE FOLATO: 1 ug/dia, hasta que niveles de Hb se normalicen.El tratamiento preventivo se emplea en circunstancias de hiperconsumo de folato (embarazo, niños prematuros, pacientes sometidos a hemodiálisis, cuadros hemolíticos congénitos). La administración profiláctica debe ser de 0,2 a 0,4 mg/ día. En pacientes sometidos a tratamiento citostático se emplea ácido folínico por vía parenteral a dosis de 3 a 15 mg/ día.TRATAMIENTO DE LA DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 :100 ug /hidroxicobalamina /dia/IM, hasta alcanzar los 2000 ug o, que la Hb. se normalice.En el caso de anemia perniciosa el tratamiento con vitamina B12, es de por vida, con vigilancia periódica de la mucosa gástrica para detectar precozmente la aparición de posibles carcinomas.

Vitiligo, pancitopenia y disnea.