LINFOMA DE HOGDKINS. http://es.youtube.com/watch?v=U3JDBvzmECM

El linfoma de Hodgkins, es una neoplasia del tejido linfoide, caracterizada histológicamente por la presencia de células de REED STERNBERG (RS), de gran tamaño, citoplasma claro y 2 o, más núcleos de cromatina reticulada, con prominentes nucleolos eosinofilicos, separados por espacios claros a consecuencia del engrosamiento de sus membranas nucleares. Se las considera de origen celular B, con reordenaciones genéticas en sus inmunoglobulinas. Las células RS, representan supercrecimientos monoclonales de los centros germinales de las células B, que han sufrido mutaciones somáticas extensas, en el curso de respuestas inmunes a noxas foráneas. Presentan cariotipo hiperdiploide, con anomalias estructurales, pero sin aberraciones cromosómicas patognomónicas. Las células RS, secretan citoquinas y quimiocinas (TGF-b = estimula proliferación de fibroblastos, IL-5 = factor de crecimiento de eosinófilos, IL-1= induce fiebre y libera reactantes de fase aguda, IL-10 y TGF-b = con efectos inmunosupresores, responsables del reclutamiento (90%), de celulas no cancerigenas, constituyentes de la mayor parte de la población celular del tumor. Una variante de la célula RS, es la CELULA DE HODGKINS, tipicamente mononucleada. Todos los pacientes con LH, presentan anomalias en su inmunidad celular, persistiendo estos defectos incluso después de tratamientos satisfactorios. En la mitad de casos de LH, se demuestra la presencia del virus de Epstein Barr (EB). La etiologia infecciosa es sugerida tambien por la evidencia de que la Mononucleosis Infecciosa (MI), serológicamente confirmada, confiere un riesgo 3 veces superior para adquirir LH, en adultos jóvenes. Existirian factores genéticos de susceptibilidad al LH. Es probable que el LH, sea el resultado de una infección viral adquirida en la infancia, que se manifiesta al cabo de varios años, en quienes concurran factores genéticos y ambientales.
-EPIDEMIOLOGIA.
Su incidencia es :1-3 casos /100 000 habitantes. Predomina ligeramente en varones. Existe un pico de presentación alrededor de los 20 y despues de los 50 años. La incidencia parece estar influenciada por factores socioeconómicos y ambientales.
-CLINICA.
-La EH, se presenta generalmente con adenopatias localizadas en 1 o 2 regiones laterocervicales, con incremento indoloro de ganglios linfáticos. Ganglios palpables : cervicales (60-80%), axilares (9-20%), inguinales (6-12%). Algunos pacientes presentan Signo de Hoster (dolor en adenopatias trás ingesta de bebidas alcohólicas). Existen síntomas B, cuando estan presentes : Fiebre, mayor a 38 C, sudor nocturno y perdida ponderal, superior al 10% del peso basal. Fiebre de Pel-Ebstein, durante 1-2 semanas alternada con periodos afebriles de similar duración. La enfermedad intratorácica (adenopatias mediastinicas y otros), está presente en 2/3 de los pacientes en el momento del diagnóstico.

Una minoria, tiene afectación subdiafragmática, exclusivamente. La frecuencia de afectación esplénica en el momento de la laparotomia en pacientes no tratados es :37%. La afectación esplénica depende del tipo histológico, estando presente en el 60 % de los casos de celularidad mixta y depleción linfocitica, en contraste a un 34% de casos con predominio linfocitico o, esclerosis nodular. La enfermedad diseminada es mas común en casos de celularidad mixta y depleción linfocitica. Cuando la presentación es muy tumoral, ocurren trastornos por compresión (Sindrome de vena cava superior, compresión medular o ureterohidronefrosis), infiltración de órganos y tejidos.
-MAL PRONOSTICO: Explicitado por la presencia de :signo-sintomatologia B, masa tumoral alta (masa mediastinica de diámetro superior al 1/3 torácico), afección de múltiples territorios, más de 5 nódulos de EH en el bazo. VSG elevada, depleción linfocitica, sexo masculino, mas de 45 años, estadio IV, leucocitos: mas de 15 000/mm3, linfocitos menos de 600/mm3, rapidez de respuesta a la terapia, Hb menos de 10, 5 gr/dl, albumina menos de 4 gr/dl, niveles elevados de beta 2-microglobuina y de citoquinas (IL-6, IL-10, CD30, CD25). La presencia de un factor, condiciona una supervivencia reducida en un 7%. Con 5-7 factores la probabilidad de supervivencia libre de progresión, a los 5 años, es: 42%),
-CORRELACION CLINICO-PATOLOGICA: Nódulo linfatico reactivo normal

-LINFOMA RICO EN LINFOCITOS (NODULAR):
Requiere técnicas inmunohistoquimicas para su diagnóstico. Usualmente, la célula de RS, expresa CD30 y CD15,

pero carece de expresión : CD45 o, CD20. La mayoria de sus componentes, son celulas B normales, pequeñas organizadas en patrón nodular o folicular. Compromete ganglios axilares. Ocasionalmente, algunos linfocitos y celulas de aspecto histiocitario -de estirpe B- carecen de antigenos de activacion como el CD15, lo que unido a su curso indolente ha instado a algunos a separarla del resto de variedades de LH.
-PREDOMINIO LINFOCITICO: Presente en el 10%, de los pacientes. El estadio I, aparece en el 70%, de los casos.
-ESCLEROSIS NODULAR.
En esta variedad

existen amplias bandas de fibrosis y abundantes CELULAS LACUNARES, variantes de células de RS, mononucleadas,

con halo claro alrededor del citoplasma, debido a retracción por efecto de fijación. Recientemente se ha descrito la variante SINCITIAL, en la que celulas atipicas se disponen en acumulos o, bandas. Presente en el 40-70% de los pacientes. – Se presenta en mujeres jóvenes, afectando los ganglios cervicales, inferiores supraclaviculares y mediastinicos. El 70%, cursa con un estadio limitado de la enfermedad.
-CELULARIDAD MIXTA. Presenta signos B.

Presente en el 30-50% de pacientes. Es común diagnosticar la enfermedad en estadio avanzado, tanto en pacientes pediatricos como en otros de edad avanzada. Se asocia al virus de EB. Presenta abundantes celulas de RS, junto a linfocitos, eosinófilos, células plasmáticas e histiocitos.
-DEPLECION LINFOCITICA.

Presenta signos B. Es el tipo menos frecuente. Existen muchas celulas pleomorficas junto a celulas de RS y pocos linfocitos. Hay 2 subtipos: a-Reticular :abundantes celulas neoplasicas pleomorficas. b-Fibrosis difusa :subtipo mas comun con proliferación fibroblástica. En adultos, la enfermedad es mas extensa. Frecuentemente dispone de sintomas sistémicos.
-ESTADIAJE:


Para establecer el estadiaje se necesita: Radiografia de tórax. TC torácica y abdominal, biopsia de hueso e higado. En determinados casos laparotomia exploradora con esplenectomia. Hoy dia solo se considera a la laparotomía para el estadiaje de candidatos a radioterapia. Linfangiografia bipedal: la mitad de los pacientes con afectación de ganglios supradiafragmaticos, cursa con afectación infradiafragmática. Este procedimiento esta siendo descartado por engorroso.
-LABORATORIO
Incremento de la VSG, linfopenia. Con menos frecuencia eosinofilia e incremento de la fosfatasa alcalina.-Inmunofenotipicamente, la celula RS, corresponde a linfocitos con marcadores de activacion : CD30 +, CD15 +, CD 25 +, HLA-DR +, si bien el antigeno CD45 (antigeno leucocitario comun) y el CD20 (pan marcador B), son negativos, lo que ayuda a diferenciarlos del LNH. En el 85% de los casos de esclerosis nodular y celularidad mixta (y en una pequeña proporción de los otros subtipos), la célula de RS expresa niveles variables de CD30, aunque carece generalmente de expresión de CD15. Los procedimientos diagnósticos: emisión de positrones (EP), TAC y RM tienen la misma sensibilidad y especificidad, para determinar ganglios crecidos..
-TRATAMIENTO.
-RADIOTERAPIA. Dosis habituales.


-Campo implicado: de (35 -44 Gy) a (150-200 Gy), por fracción diaria (5 dias x semana)
-Campos no implicados : profiláctica de (30-35 Gy).
Definición de los campos:
Manto : cervical, supraclavicular, infraclavicular, mediastino y ganglios hiliares
Paraaórtico: bazo y pediculo esplénico.
Manto + paraaórtico : irradiación linfoide subtotal
Paraaórtico + pélvico :Y, invertida.
Manto + Y, Invertida : irradiación linfoide total.
-QUIMIOTERAPIA
-MOOP (mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona)
-44% de los pacientes con enfermedad avanzada, libres de enfermedad, 20 años después
-AVBD (adriamicina, bleomicina, vinblastina y DTIC)
Eficáz en fallos de MOPP. Alternada con MOOP= regimenes alternantes o, hibridos
-REGIMENES ALTERNATIVOS, Empleados en enfermedad avanzada, incorporando G-CSF, para mitigar mielotoxicidad, por altas dosis.
-BEACOPP (bleomicina, etoposido, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona
-Stanford V.
-ENFERMEDAD FAVORABLE, ESTADIO LIMITADO
-Estadio :IA/IIA, supradiafragmatica sin masas tumorales: radioterapia (manto o invertida) : 95-100 %, de supervivencia a los 5 años. Otra opción es administrar 3 ciclos de AVBD, continuada con radioterapia de campos afectados.
-ESTADIO LIMITADO, LOCALMENTE AVANZADA
Estadio : IA/IIA, con masa mediastinica voluminosa, (mas de 1/3, del diametro toracico abarcado por el tumor), caracterizada por presentar altas tasas de recaida con radioterapia, necesita de una modalidad de tratamiento combinada (80% de supervivencia libre de enfermedad, en comparación con el 50 %, con radioterapia sola). Para esta afección es mejor emplear combinaciones de radioterapia y quimioterapia. Afectación de ninguno o, solo un sitio extranodal : Irradiación en campo extendido (linfoide subtotal), como tratamiento de elección (80 %, libre de enfermedad a los 15 años). La quimioterapia combinada es curativa en 75-80%, de casos. Aunque el tratamiento del estadio IB/ IIB, sigue siendo controvertido, suele implicar el uso de quimioterapia o una modalidad combinada, dado que se le considera enfermedad diseminada.
-ENFERMEDAD AVANZADA
-La terapia en estadio IIIA, esta en debate. El problema es ¿la radioterapia implica irradiacion ganglionar total o es preferible la quimioterapia sistemica?. -La quimioterapia sistémica tambien esta en debate. ¿MOOP frente a AVBD, MOPP/AVBD o, nuevos regimenes : :BEACOPP, Stanford V. Parece que AVBD es preferible a hibridos, debido a su menor toxicidad. No obstante, el pronóstico mejora empleando: BEACOPP. En la actualidad se trata con radioterapia total a los enfermos con poca masa tumoral y con qumioterapia al resto. Para los estadios : IIIB y IV, se prefiere multiquimioterapia.
-ENFERMEDAD RECURRENTE
Las recidivas locales, se tratan con radioterapia. Para las recaidas sistemicas, si se empleo MOPP y la remision duro 1 año, emplear AVBD (40% de respuestas).-Recaida tras radioterapia: la qumioterapia logra una excelente tasa de curación, empleando 7 farmacos o mas. Si se emplearon terapias hibridas o alternantes -y hay fracaso- lo mejor es recurrir a trasplantes autologos de medula osea (40%, de sobrevida a los 5 años), o de celulas precursoras perifericas.
-COMPLICACIONES
-Neoplasias secundarias: LMA, mielodisplasia (1-10%, en 10 años), dependiente de dosis acumuladas de alquilantes. Riesgo de Linfoma agresivo difuso de células B, cánceres sólidos: pulmón, estómago, hueso, tejidos blandos (18% a los 15 años), dependiendo del grado de exposición a la quimioterapia. Puede desarrollarse una enfermedad cardiaca en receptores de radiación mediastinica. Es frecuente la infertilidad, tras tratamiento con MOPP. Puede aparecer una neumonitis por radiación, dependiendo de la dosis recibida por por el pulmon. Se producen anomalias de funcion tiroidea en cerca del 30% de los pacientes, tras irradiación tipo manto.

ALTERACIONES CONGENITAS DE LA COAGULACION. Expone :DR. VZ Mechan Mendez.

HEMOFILIAS

-Hemofilia A (Déficit de F:VIII, herencia ligada al Cromosoma X. Incidencia:1/10 000).
-Hemofilia B (Déficit de F: IX, herencia ligada al C. X. Incidencia 1/60 000).
-Hemofilia C (Déficit de F: XI. Se transmite con carácter autosómico recesivo incompleto afectando a varones y mujeres. Incidencia 1/1 000 000).

Las Hemofilias A, B y C, son producidas por deficiencias hereditarias (disminución de la producción o, pérdida de la actividad funcional del : F:VIII:C, IX:C u, XI:C, respectivamente. Un 30% de las mutaciones surgen de novo. Tipicamente, el FIXa, activa al FX y el FVIII, forma un complejo con el FIXa, en la superficie de las plaquetas, acelerando la velocidad de activacion del FX, mediante el FIXa. En pacientes con Hemofilia, la formación del coágulo se retrasa debido a una notable disminución de la generación de trombina. El coágulo que se forma es inefectivo, produciendose la hemorragia. Como las deficiencias de FVIII y FIX incapacitan la actividad del FX, ostentan cuadros clinicos similares.
CLINICA DE LA HEMOFILIA A:
Es importante recordar que la síntesis del factor VIII, se realiza fundamentalmente en las celulas endoteliales de los sinusoides hepáticos y en menor cuantia en otros órganos. La hemostasia es normal, con niveles del factor VIII, superiores al 30%. Los niveles de FVIII se mantienen constantes a lo largo de la vida del paciente y son similares entre los miembros de una misma familia, aunque varian entre familias distintas.
Hemartrosis. (Hemorragias intraarticulares). Constituyen el 75% de los episodios hemorrágicos en pacientes con HA, severa. Lugares de ocurrencia frecuente, son : rodillas, codos, tobillos, hombros, muñecas, caderas. Las hemorragias se anuncian con dolor, continuadas con inflamación, incremento de la temperatura articular y limitación de los movimientos. Si hay fiebre persistente sospechar infección. El sangrado recidivante en una articulación produce hipertrofia sinovial e inflamación con limitación del movimiento y tendencia a más sangrado en esa articulación, causando destrucción del cartílago articular, hiperplasia sinovial y deformidad articular con atrofia muscular y contractura de tejidos blandos.
Hematomas : Generalmente sangrado en musculos o tejidos subcutáneos, hematomas intramusculares, en muslos, glúteos, pantorrillas y antebrazos. Se pueden reabsorber, pero tambien aumentar y causar comprensión de organos, nervios, vasos sanguineos, vias aéreas grandes, hematomas encapsulados (pseudotumores organizados, óseos de Volkmann), que comprimen estructuras vecinas. La principal causa de muerte sigue siendo una hemorragia en el SNC. Todas las hemofilias severas cursan con hematurias asociadas a cólicos renales. Las extracciones dentarias, pueden condicionar hemorragias prolongadas.

Laboratorio
Alargamiento del TTPa, que se corrige añadiéndole un volumen de plasma normal. El TP y el fibrinógeno : en rango normal. Es necesario cuantificar el Factor para un diagnóstico definitivo. Si simultaneamente se constata un alargamiento del TP, hay que plantear otros diagnósticos o, déficits combinados.
Portadores y diagnóstico prenatal.
El nivel promedio de F:VIII, de una mujer portadora es 50%, aunque algunas pueden cursar con hasta 30%, pudiendo sangrar. El diagnóstico prenatal se realiza en celulas fetales o mediante biopsia de vellosidades corionicas
Diagnóstico, diferencial
Con otras coagulopatias que alargan el TTPa, como déficits de FXI y F:XII, enfermedad de Von Willebrand, inhibidores adquiridos, déficit combinado : FVIII-V .
Tratamiento.
Evitar aspirina e inyecciones IM, tratamiento precóz de sangrados. Tratamiento domiciliario. Planear con cuidado procedimientos quirúrgicos.
Desmopresina (DDAVP), util en hemofilias leves, moderadas y en portadoras sintomáticas a razón de : 0,3 mg/kg/IV, con lo que se incrementa 3 veces la concentración del factor en la mayoria de casos, lográndose un efecto máximo a los 30 minutos.
Concentrados de factor VIII, obtenidos de plasmas humanos, aunque sin inactivar al virus de la hepatitis A y parvovirus. Mas seguros son los concentrados recombinantes.
Dosis de FVIII:
Caso: adulto de 70 kg, con hemorragia en el SNC. Necesita 100% de Factor. Formula: 70x 100/2=3500 UFVIII (dosis de carga o ataque) -Modernamente se prefiere cálculos basados en U/Kg/Peso-. Vida media del FVIII 8-12 horas. Luego de la dosis de ataque se continúa con la mitad de la dosis de carga, c/8 horas
Antifibrinoliticos
Son tratamiento adyuvantes, útiles en extracciones dentales. Contraindicadas si existe hematuria. EACA, oral 5 g (dosis de carga) y luego: 1 g cada 6 hs, durante 8 dias. Acido tranexámico: 1g cada 6 horas. Tapones de fibrina para procedimientos locales, circuncision, extracciones dentales. Los cortes superficiales, se manejan con compresión local. Las epistaxis, las hematurias, profilaxis de endoscopias ameritan 50% de cc plasmática del factor. El sangrado crónico en una articulación, sangrados retrofaringeos o en el SNC:100 %, de cc plasmática del F:VIII.

Profilaxis.

Algunos aconsejan profilaxis con 50 U FVIII/kg/peso, 3 veces a las semana. Se ensaya actualmente terapias génicas y transplante de higado. La profilaxis permanente con factor antihemofilico esté indicada en pacientes con Hemofilia grave, en periodos de crecimiento rápido o mientras estan sometidos a terapia fisica rehabilitadora. En estos casos, se intenta mantener al paciente en valores de Hemofilia leve o moderada.
Evolución y pronóstico
Sin tratamiento adecuado las complicaciones de las hemorragias son recurrentes. Los concentrados de FVIII, como terapia aparecieron en 1960, disminuyendo la morbimortalidad por sangrado. No obstante introdujeron la infección por VIH, la hepatitis B, C e inhibidores adquiridos al FVIII. Desde 1985 se lograron eliminaciones eficaces del virus del VIH y de las Hepatitis de los concentrados.
INHIBIDORES DE FVIII, EN HEMOFILIA A
Son anticuerpos (IgG), variedad IgG4, que interfieren con interacciones del FVIII, con cofactores y activadores.
Existen los denominados “altos respondedores” con niveles basales mayores de 10 U Bethesda y los “bajos respondedores”, con menos de 10 UB. Ambos se tratan altas dosis de concentrados de FVIII humano o porcino Cuando estas medidas no afectan a los altos respondedores, se les trata con agentes que bypasean al inhibidor. Los “bajos respondedores”, se tratan con FVIII porcino o humano y bypaseadores (FVIIa recombinante). Se arguye que el F:VII activa al FX y que el FXa interactua con Va, convirtiendo la protrombina en trombina.
INHIBIDORES ESPONTANEOS, DEL F:VIII.
Presencia de autoanticuerpos en pacientes sin Hemofilia congénita. Aparece en adultos de edad avanzada, en el post-parto de gestantes, en afectas de LES, artritis reumatoide. Responden a métodos de tolerancia inmunológica, prednisona, Ciclofosfamida, Gammaglobulina IV.
Clasificacion Clinica de la Hemofilia A.
Grave o severa: Menos del 1%. Hemorragias espontáneas desde la infancia. Hemartrosis espontáneas
Moderada 1-5%. Hemorragia por trauma o cirugía. Hemartrosis ocasionales
Leve :6-30%. Hemorragia secundaria a trauma o cirugía. Hemorragias espontáneas raras.
Patrones de herencia


-ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND.
Síndrome hereditario autosómico que engloba un grupo bastante heterogéneo de alteraciones cuali-cuantitivas del factor von Willebrand (FvW, cofactor de la ristocetina), una proteina plasmática que trasporta al FVIII y de adhesión de entre las plaquetas y paredes vasculares dañadas, condicionando casi siempre siempre una disminución asociada del FVIII, coagulante. Se sintetiza en celulas endoteliales y megacariocitos. Se almacena en las plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade, en celulas endoteliales. Su secreción se regula por una serie de multimeros de alto peso molecular. Los de mayor actividad se liberan en respuesta a agentes como la trombina in vitro y el DDAVP, in vivo

TERMINOLOGIADEL FACTOR VON WILLEBRAND Y FACTOR VIII:
-Factor VIII (proteina disminuida en el plasma), de pacientes con HA y EvW.
-Actividad del FVIII: C (propiedad coagulante de la proteina factor VIII).
-Factor VIII antigeno (VIII:Ag), determinante antigenico del FVIII.
-Factor von Willebrand (FvW), gran glucoproteina multimérica necesaria para la adherencia plaquetaria normal, T de Sangria normal y estabilización del FVIII.
Antigeno del factor von Willebrand (FvW:Ag), determinante antigénico del -FvW, cuantificado por métodos inmunológicos.
-Actividad del cofactor de la ristocetina, propiedad del FvW, que produce aglutinación de plaquetas normales.
El FvW desempeña un papel importante en la agregación plaquetaria en los lugares de lesion vascular. Estabiliza el factor VIII, a traves de la formación de enlaces no covalentes entre las 2 proteinas. Se ha descubierto un gran numero de mutaciones del gen del FvW y se han descrito mas de 20 subtipos diferentes de EvW. ooooo oooooo
CLINICA:
Tipo 1:
Constituye el 70 %, de los casos. Falla la molécula antigenica del FvW y la del cofactor de la ristocetina. Es un déficit cuantitativo. Se trasmite con herencia autosomica dominante, de expresión variable y penetrancia incompleta. Los síntomas varian en las familias. Los síntomas puden variar en un paciente a lo largo del tiempo. Los pacientes presentan: epistaxis, equimosis, hematomas, menorragia, sangrado gingival, hemorragia gastrointestinal. Son raras las hemartrosis. Los pacientes con enfermedad leve a moderada, mejoran espontáneamente entre los 20-30 años..Durante el embarazo las afectas mejoran.
Tipo 2
En la variante IIA, faltan los multimeros de peso molecular intermedio y alto.No se detecta el cofactor de la ristocetina.En la variante IIB, aunque faltan los multimeros de peso molecular alto,estos estan presentes en la membrana plaquetaria,por lo que la aglutinación frente a la ristocetina esta conservada. Estos casos cursan con trmbocitopenia.Las variantes IIA y IIB son los trastornos cualitativos mas frecuentes del FvW. Su frecuencia es del orden del 20 30% de los casos.
Tipo 3
Hay carencia absoluta de FvW. Puede existir déficit completo de FVIII:C, pero habitualmente cursan mas bien con valores moderados (3-7%). Es autosomica recesiva. Las que la padecen son homocigotos.

Laboratorio

En general los parámetros diagnósticos de laboratorio son: 1) Tiempo de Sangria prolongado (N:1-6 minutos.Metodo de Ivy modificado) 2) Disminución de la adhesividad plaquetaria al subendotelio y al cristal 3) Agregación inducida por ristocetina ausente o disminuida 4) FVIII:C, disminuido 5) Factor Von Willebrand, antigenico y cofactor de la ristocetina disminuidos. Por ello, es importante determinar actividad del FVIII, antigeno FvW, actividad del cofactor de la ristocetina, T. de sangria, agregación plaquetaria y analisis de multimeros del FvW. En un mismo sujeto se encuentran variaciones muy amplias de los resultados por lo que se recomiendan estudios repetidos
Diagnostico diferencial.
Con HA, HB y seudo Von Willebrand, entidad similar a la variante IIB, pero inducida por alteración de la membrana plaquetaria y no por multimeros de alto peso molecular..
Enfermedad de von Willebrand adquirida.
Aparece en adultos mayores sin antecedentes personales ni familiares de diatesis hemorrágica. Generalmente está asociada a síndrome mieloproliferativo, linfoproliferativo, tumor solido o defecto cardiaco, empleo de cirprofloxacina, acido valproico o por autoanticuerpos contra FvW
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es corregir la deficiencia de FVIII y acortar o corregir el T. de Sangria
DDAVP (Desmopresina)
Los pacientes con EvW tipo I, liberan a la circulación multimeros de un peso molecular alto, 1-3 horas después de la infusión de DDAVP.

Incrementa los niveles basales de actividad de FVIII, del antigeno FvW, del cofactor de la ristocetina y corrige el T. de Sangria. El 80 %, de los pacientes tipo I, tienen respuestas excelentes al DDAVP. No obstante algunos del tipo II y la totalidad de tipo III no responden al DDAVP. El DDAVP, se emplea en hemorragias leves a moderadas, como profilaxis previa a la cirugía. Una hora antes de la cirugía y después cada 12 horas. Si no es efectivo, se emplean concentrados de FvW y crioprecipitados.
Reposicion de F VWillebrand
Los pacientes que no responden al DDAVP, pueden recibir tratamiento con concentrados de FVIII, que contiene FvW, como el Humate P. tambien: plasma helado fresco, estrógenos y anticonceptivos orales, EACA en forma profiláctica, en procedimientos dentales, en menorragias, epistaxis recurrente. La ventaja de los crioprecipitados frente a los preparados comérciales es su abundancia en multimeros mayores. Los pacientes con EvW, pueden desarrollar autoanticuerpos contra el FvW.

TROMBOCITOPENIAS (PURPURAS). EXPONE, Dr. :VICTOR Z..MECHAN MENDEZ.

Hablamos de TROMBOCITOPENIA, cuando identificamos recuentos plaquetarios sanguineos inferiores a lo normal (150 000-400 000/ul), según el metodo especifico empleado. En la práctica, ameritan estudios ampliados los pacientes con recuentos plaquetarios inferiores a 100 000/ul. El tema a tratar el dia de hoy es PTInmune (Purpura trombocitopénica Inmune), de presentacion aguda y crónica y algo de otras, que carecen de causa conocida : PTIdiopática. Como por definición las PTI inmunes, exigen el descarte de otros tipos de trombocitopenias, realizaremos algunas definicioens de otras afecciones que cursan con trombocitopenia.
-PSEUDOTROMBOCITOPENIA. En estos casos los acumulos (agregados plaquetarios), en ciertos espacios de la sangre –especialmente con recuentos automatizados-dan falsas trombocitopenias. Sucede en el 0,1-0,2%, de recuentos. Por esta razón todos los recuentos menores a 100 000/ul, deben tener como norma una revisión del frotis sanguineo. Son más frecuentes con muestras recogidas con el anticoagulante EDTA. Estos agregados son provocados por anticuerpos IgG, de titulo bajo que reaccionan con un epitope : GPIIb/IIIa, expuesto en las plaquetas por las condiciones in vitro. En caso de duda realizar frotis periférico, con sangre extraida del dedo, procesandola a 37 C y, realizando el recuento con un microscopio de contraste de fase.
-T. DEBIDA A ACUMULACIÓN EN EL BAZO (SECUESTRO)
En condiciones normales el bazo retiene 1/3 de la masa plaquetaria. En pacientes con esplenomegalia, se produce un secuestro de hasta el 90% de dicha masa. En el hiperesplenismo, la supervivencia plaquetaria es adecuada. Una causa frecuente de secuestro esplénico es la cirrosis con hipertensión portal. El bazo suele ser palpable. Los recuentos plaquetarios oscilan entre 40 000-140 000/ul. A mayor tamaño del bazo, mayor trombocitopenia

-T. ASOCIADA A TRANSFUSION MASIVA.
Acaece en aquellos que reciben 15 o mas unidades de hematíes en 24 horas. Apareciendo recuentos tan bajos como 25 000/ul. Hay consumo plaquetario microvascular.
-PURPURA POST-TRANSFUSIONAL
Trombocitopenia aguda, grave, que aparece 5-15 dias, tras la transfusión de un producto sanguineo, asociada a un alto titulo de aloanticuerpos especificos contra las plaquetas. El anticuerpo anti–HPA-1a, esta presente en mas del 80 %, de los casos, causando la destrucción de plaquetas HPA-1ª negativas. La mayor parte de las afectas son mujeres y multiparas. Aparece trombocitopenia grave (5 000/ul), asociada a sangrado masivo, varios dias después de la transfusión de 1 o mas unidades sanguineas, generalmente concentrados de hematíes. Tratamiento: Transfusión de plaquetas, glucocorticoides, Ig IV, recambio plasmático (eficáz en el 80% de los pacientes). En la mayoria de casos, la trombocitopenia mejora en unos pocos dias.
-TROMBOCITOPENIAS CONGENITAS Y HEREDITARIAS:
ANEMIA DE FANCONI.
Anemia Aplasica grave, autosomica recesiva. Suele comenzar a los 8-9 años de edad. Los pacientes tienen un riesgo incrementado de desarrollar leucemia aguda y otras neoplasias. Mortal a menos que se realice trasplante medular alogénico.
TROMBOCITOPENIA Y AUSENCIA DE RADIO (TAR):
Herencia autosómica recesiva. Suele apreciarse por la ausencia de ambos radios. Los recuentos plaquetarios oscilan entre 15 000-30 000 /ul . Tratamiento:esteroides,esplenectomia, trasplante de medula ósea alogénica.
-ADQUIRIDAS:
APLASIA MEGACARIOCITICA
Aplasia o hipoplasia megacariocitica sin anomalias asociadas, es rara, siendo causada por supresión autoinmune. Puede formar parte de un síndrome desmielopoyetico o anemia aplastica.
T. POR INFECCION
Es la causa mas comun de trombocitopenia. Causada por Brucella, Salmonella, CMV, virus de Epstein-Barr, Hanta virus, Sarampión atenuado, Plasmodium, Ehrlichia. Se demuestra en ellas, disminución de la producción de plaquetas, destrucción plaquetaria por mecanismos inmunes y facocitosis plaquetaria.
-T. ASOCIADA A INFECCION POR VIH:
Ocurre hasta en el 43% de los infectados por VIH..Hay producción ineficaz de plaquetas, debida a la infección de las celulas estromales que facilitan la hematopoyesis (macrofagos y celulas epiteliales microvasculares). Hay disminución de la supervivencia plaquetaria por mecanismos inmunes. La trombocitopenia guarda relacion con la carga viral y la disminución de celulas CD4. Los recuentos plaquetarios son raramente inferiores a 50 000/ul. Existe hiperplasia megacariocitica. Tratmiento :antiretrovirales, prednisona, g, IV semanal, esplenectomia.
-POR ALCOHOL
Es consecuencia de cirrosis con esplenomegalia congestiva, por déficit de acido folico o, por supresión directa de la producción plaquetaria por el alcohol. Interrumpiendo el consumo de alcohol, la trombocitopemia mejora entre 1-3 semanas.
-POR DÉFICIT NUTRICIONAL
Aparece trombocitopenia leve en el 20% de pacientes afectos de anemia megaloblastica. Es causada por producción plaquetaria ineficaz.
-TROMBOCITOPENIAS DEBIDAS PRINCIPALMENTE A UNA REDUCCION DE LA SUPERVIVENCIA PLAQUETARIA:
PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA/SÍNDROME UREMICO HEMOLITICO (PTT/SHU)
Se describieron inicialmente como entidades diferentes, aunque en realidad se trata de expresiones distintas de una misma enfermedad. Con frecuencia existe una enfermedad de fondo (preeclampsia, hipertensión maligna, escleroderma aguda, rechazo del trasplante alogenico, Síndrome de Evans, CID,etc). El mecanismo

común es un incremento de la agregación plaquetaria, formandose trombos plaquetarios (arteriolares y capilares), por el aumento de los niveles de multimeros de alto peso molecular del factor de Von Willebrand (FvW), que parecen acumularse debido al déficit plasmatico de una metaloproeasa que divide al FvW. 60-70% de los afectados son mujeres. Exhiben una pentada clasica 1)trombocitopenia 2) anemia hemolitica microangiopatica 3) sintomas neurológicos (cefalea, confusión mental, convulsiones, parestesias) 4) fiebre 5) afectación renal. Tratamiento : de eleccion:recambio plasmatico.
-SHU epidemico en niños, provocado por E coli, productora de la toxina Shiga Aparece después de una infeccion intestinal con serotipos de E.Coli o Shiguella dysenteriae que producen la toxina Shiga..La infeccion mas frecuente es la del serotipo : 157:H7 de E.Coli.. Su síntoma principal es la diarrea sanguinolenta. Tratamiento: antibioticos hidratación y diálisis renal.
PTT-SHU asociada a infecciones distintas a E.Coli, productora de toxina Shiga.
Por Ricketsias, virus, bacterias
PTT-SHU, INDUCIDO POR FARMACOS
Debida a anticuerpos dependientes de fármacos dirigidos contra las plaquetas u otras celulas . Existe destrucción inmune de plaquetas mediada por anticuerpos. Quinina, Ticlopidina, quimioterapia anticancerosa, ciclosporina A, metronidazol, cocaina, simvastatina, extasis,etc.
PTT-SHU, asociada a trasplante de médula ósea
Asociada a trasplantes alogenicos y algunos a trasplantes autologos y de celulas madre.
PTT-SHU, asociada a cancer
La mayoria asociada a metastasis de cancer gástrico
PTT-SHU, asociada a enfermedades autoinmunes
LES, síndrome antifosfolipidico, escleroderma.Mejoran con recambio plasmatico
PTT, asociado al embarazo.
Aparece en 1 de cada 25 000 embarazos. Los hallazgos clinicos son similares a los de la preclampsia y el Síndrome Hellp (anemia hemolitica microangiopatica, elevación de las enzimas hepaticas, recuento plaquetario bajos).
Otras trombocitopenias inmunes inducidas por fármacos
Son consecuencia de la destrucción inmune plaquetaria por parte de anticuerpos dependientes de fármacos.Cursan con recuentos inferiores a 50 000/ul.Aparecen 14 dias después de tratamientos. Ante una nueva toma del fármaco la trombocitopenia aparece en minutos o en los 3 dias siguientes. Tratamiento:retirar al fármaco, bajo sospecha.
TROMBOCITOPENIA DEL EMBARAZO.
Trombocitopenia gestacional
Definida por : 1) trombocitopenia leve, asintomatica 2)aparece en el 5% de lso embarazos 3) ausencia de historia previa 4) aparece en etapas tardias de la gestacion 5)ausencia de trombocitopenia fetal y resolucion espontanea tras el parto. Recuentos plaquetarios entre 70 000-140 000/ul.
Preeclamsia
Aparece en el 15% de las afectas de preeclampsia. Aparecen recuentos inferiores a 50 000/ul en menos del 5%. Mejoran tras el parto. Esta indicado el recambio plasmatico para los casos graves (trombocitopenia severa y anemia hemolitica microangiopatica)
Trombocitopenia ciclica
Enfermedad rara, predomina en mujeres jóvenes, generalmente relacionada con el ciclo menstrual, aunque tambien aparece en hombres y mujeres postmenopausicas. Existe destrucción autoinmune de las plaquetas, incremento de la fagocitosis plaquetaria y disminuciones ciclicas de la producción plaquetaria.Es cronica y puede ser un prodromo de falla medular.
-TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA
2 presentaciones: a) Puede aparecer una trombocitopenia minima con recuentos superiores a 50 000/ul poco después de comenzar la terapia con heparina. Frecuente a grandes dosis.No esta mediada por anticuerpos y puede deberse a agregación plaquetaria.b) se asocia a trombosis y CID. Es mucho menos frecuente y aparece entre 5-8 dias post tratamiento.Parece estar mediada por anticuerpos antiplaquetarios. Ocurre con cualquier preparación de heparina, dosis o via de administración. Para evitar las trombosis es conveniente iniciar tratamientos simultaneos de heparina y warfarina. Se debe interrumpir el tratamiento con heparina si los recuentos posteriores a su administración son inferiores a 50 000/ul.
-PTI IDIOPATICA
Enfemedad adquida de niños y adultos aislada, sin ninguna condicion clinica asociada, ni otras causas de trombocitopenia.No hay criterios diagnósticos. Se basa en la exclusion de otras enfermedades, incluyendo las mediadas por anticuerpos.
-PTI, EN NIÑOS :
-TROMBOCITOPENIA NEONATAL ALOINMUNE
Su patogenia es similar a la eritroblastosis fetal, excepto que las plaquetas en vez de los eritrocitos, son los que proporcionan el estimulo antigenico. La destrucción plaquetaria es ocasionada por anticuerpos maternos adquiridos, que atraviesan la placenta dirigidos contra antigenos especificos de las plaquetas fetales heredadas del padre. El antigeno plaquetario HPA-1ª, que se encuentra en el 98% de la población general, proporciona el estimulo antigenico mas frecuente en pacientes de raza blanca. Hay que demostrar que las plaquetas de la madre son HPA-1ª negativas, para sospechar un origen aloinmune. Tratamiento: trasfusión de plaquetas, glucorticoides, parto mediante cesarea programada, administracion de plaquetas HPA-1ª, negativas.
-PTI, EN LA INFANCIA
Se necesitan 5 criterios diagnosticos :I) trombocitopenia en por lo menos 2 recuentos en 2 dias diferentes II) exclusión de otras enfermedades III) hiperplasia megacariocitca IV) presencia de anticuerpos antiplaquetarios y V) respuetsa al tratamiento antiinmune. El pico de incidencia esta entre los 2-4 años, hasta los 10 años, cuando empieza a predominar en niñas. Se presenta con petequias y hematomas. El bazo es palpable en el 10 % de los niños. La mayor parte de los niños tiene recuentos inferiores a 20 000/ul. Es importante realizar un mielograma , para excluir una leucemia linfocitica aguda..Un 85% de los niños resuelven su enfermedad espontáneamente, sin recibir tratamiento. La mayoria elimina su purpura en 7 dias. La presencia de purpura entre 2-4 semanas antes del diagnostico es signo de mal pronostico. El 1% , de casos cursa con hemorragia intracerebral.Tratamiento: Esteroides, Ig :0,8 /k/peso, dosis unica, esplenectomia si no mejora en 6 meses, penicilina profilactica hasta los 5 años.Si necesitan esplenectomia se les proporciona previamente vacunas meningococica quadrivalente, hemofilus influenzae tipo b, vacuna neumocica polivalente
-PTI, EN ADULTOS
Ocurre por acortamiento de la supervivencia plaquetaria intravascular de las

plaquetas a consecuencia de la destrucción provocada por antcuerpos plaquetarios. De curso lento, rara vez se resuelven espontáneamente. Los anticuerpos tambien se unen a los megacariocitos e interfieren con la trombopoyesis aunque el numero de megacariocitos, sea normal o aumentado. La mayor parte de los pacientes tienen anticuerpos contra las glucoproteinas GPIIb/GPIIIa y/o GPIb/IX, . Algunos pacientes exhiben deterioro de la funcion plaquetaria.
Clinica:es mas frecuente en mujeres jóvenes. Los pacientes exhiben petequias, epistaxis, sangrado gingival, sangrado GI y hematuria . El sangrado activo se presenta con recuentos plaquetarios inferiores a 20 000/ul. Un bazo palpable sugiere que la PTI, no es la causa de la trombocitopenia. Laboratorio: excluir seudotrombocitopenia y otras causas de trombocitopenia. Dx. diferencial infecciones agudas y todas las referidas anteriormente

Los pacientes con recuentos mayores a 50 000/ul, pueden someterse a procedimientos invasivos.
Tratamiento de urgencia
Ig, IV, a dosis de 04-1.0 g/kg/, seguida de una trasfusión inmediata de plaquetas, y por 3 dias. La prednisona permite que 2/3 de los pacientes eleven sus recuentos plaquetarios por encima de 50 000/ul. En casos graves se puede recurrir a 1 g de metilprednisolona por 3 dias. Si fracasan estos regimenes se administra acido epsilon aminocaproico, para controlar el sangrado agudo. Los esteroides mejoran el adelgazamiento del endotelio vascular y eliminan la purpura antes que se eleven las plaquetas. Tambien disminuyen el secuestro esplenico y la destrucción de las plaquetas
Esplenectomia
2/3 de los pacientes logran remisiones mantenidas. Antes de la esplenectomia hay que inmunizarlos con la vacuna neumococica polivalente, Hemofilus influenzae tipo b y meningococica quatrivalente, 15 dias antes de la cirugía
Extirpación de bazos accesorios
Se encuentran bazos accesorios en el 20% de los pacientes
Tratamiento de la PTI crónica refractaria
Inmunosupresores: Ciclofosfamida, Vincristina, etc
Tratamiento del PTI, durante el embarazo y parto.
Es importante diferenciar el PTI, de la trombocitopenia gestacional. Se debe diferir la esplenectomia ya que la PTI puede mejorar después del parto. Debe emplearse Ig. .Los niños nacidos de madres con PTI, tienen un riesgo del 10% de desarrollar recuentos plaquetarios menores a los 50 000/ul. Los niños deben nacer por cesárea.